تقابل بين HIV و سيستم ايمني، فوق العاده پيچيده است . افرادي كه از يك منبع مشترك آلوده شده اند ممكن است پيامدهاي باليني كاملا متفاوتي را تجربه كنند كه نشان دهنده تفاوت هاي فردي در ايمونوپاتولوژي عفونت HIV است0

HIV از طريق آلوده كردن سلول هاي CD4+ T كه مسئول هماهنگي پاسخ هاي ايمني هستند و نيز از طريق فعال سازي سيستم ايمني و ايجاد يك محيط سايتوكيني كه ويروس از آن جهت تكثير خود استفاده مي كند سيستم ايمني را متزلزل مي نمايد .

جالب است بدانيم كه در جريان عفونت HIV پاسخ هاي قوي ايمني هومورال و نيز ايمني سلولي خاص HIV برانگيخته مي شود ، معلوم نيست كه چرا افراد آلوده عليرغم اين پاسخ هاي قوي ايمني ضد ويروسي دچار نقص پايدار ايمني و پيشرفت بيماري مي شوند و HIV باعث از كار افتادن تقريبا تمام عناصر سيستم ايمني مي شود .

در حال حاضر مشخص شده كه بعضي از گيرنده هاي كموكيني نقش كورسپتور را براي ورود HIV به سلول هاي هدف ايفا مي كنند . درك ايمونورگوليشن بروز ايـن گيرنده ها و ليگاند هاي آنها فهم پاتوژنز بيماري را امكان پذير مي كند و راههاي بالقوه تازه اي را براي مداخلات درماني، در اختيار قرار مي دهد .

ورود HIV به سلول هاي هدف :

تمام سلول هاي بدن از جمله سلول هاي سيستم ايمني براي تقابل با يكديگر داراي گيرنده هايي در سطح خود هستند كه مسئول دريافت پيام هاي ارسالي از ساير سلول ها است : به اين گيرنده ها رسپتور ميگوئيم . پيام هاي ارسالي از سلولها در قالب يك سري مولكول ها بيان مي شوند كه ما آن ها را با نام كلي ليگاندها مي شناسيم .

عوامل بيماريزا ، از جمله ميكروارگانيسم ها و مثلا HIV براي انتقال به سلول هاي هدف خودشان ، از اين رسپتور ها در واقع سوء استفاده مي كنند. اين بدين معني است كه عوامل بيماريزا داراي مولكول هايي در سطح خود هستند كه شباهت زيادي به ليگاند هاي طبيعي سلول هاي هدف دارند . با اين مقدمه ببينم HIV از چه رسپتور هايي براي ورود به سلول هاي هدف خود استفاده مي كنند و چه مولكول هايي در سطح اين ويروس نقش ليگاند را ايفاء مي نمايد؟

در سال 1984 مشخص شد كه هدف اصلي HIV سلول هاي T داراي رسپور CD4 يعني سلول هاي CD4+T است . به عبارت ديگر وجود رسپتور CD4 براي ورود HIV به يك سلول لازم است . با اين حال در آزمايشگاه مشاهده شد كه بروز رسپتور CD4 انساني بر سطح سلول هاي موش، آنها را نسبت به عفونت HIV حساس نمي كند به عبارت ديگر رسپتور CD4 براي ورود HIV به سلول لازم است اما كافي نيست . در سال 1995 مشخص شد كه مولكول هاي ديگري در سطح سلول هاي هدف HIV وجود دارند كه نقش كمكي براي اتصال HIV ايفاء مي كنند و به عبارت ديگر كورسپتور هستند .

اما داستان اين كورسپتور هاي HIV چيست ؟

در جريان پاسخ هاي ايمونولوژيك ، مولكول هاي مختلفي دخالت مي كنند و ارسال پيام هاي ايمونولوژيك را بر عهده مي گيرند. از جمله اين مولكول ها مي توان به CC كموكين ها اشاره كرد . CC كموكين ها در واقع سايتوكين هاي كموآتراكتانت درگير در تنطيم التهاب هستند. اينها براي اعمال اثر ، مسلما به رسپتور نياز دارند ، كه بنام كموكين رسپتور شناخته مي شوند. اين كموكين رسپتور ها در يك مولكول پروتئيني روي سطح سلول مزدوج شده اند كه به آن Seven-transmembrane G-protein مي گويند .

و اما ، مشخص شده است كه دو تا از اين كموكين رسپتور ها به عنوان كورسپتورهاي اصلي اتصال HIV به سلول هاي هدف عمل مي كنندكه عبارتند از :

CCR5 و CXCR4 البته كموكين رسپتور هاي ديگري نيز ممكن است در اين زمينه نقش ايفا كنند از جمله : CCR1 ، CCR2b و CCR3 همينجا بايد اشاره شود كه HIV از نظر كيفي و ايمونولوژيك دو سويه دارد . يك سويه M-tropic كه به آلوده سازي سلول هاي ماكروفاژي تمايل بيشتري دارد و يك سويه T-tropic كه به آلوده كردن سلول هايT تمايل بيشتري نشان مي دهــد . مشخص شــده كــه كورسپتور سويه هاي M-tropic ، CCR5 و كورسپتور سويه هاي T-tropic ، CXCR4 است .

در جريان پيشرفت عفونت HIV تغيير تروپيسم سويه هاي HIV از M-tropic به T-tropic اتفاق مي افتد و اين تغيير قويا موجب كاهش شمارش CD4 و پيشرفت باليني بيماري مي شود . در واقع ايـن تغيير با گسترش طيف كورسپتور هاي مورد استفاده ايزوله هاي ويروسي از منحصرا CCR5 به CCR2 ، CCR3 و / يا CXCR4 بعلاوه CCR5 مي شود .

اما همانطور كه بيشتر گفته شد . هر رسپتوري در بدن يك سري ليگاندهاي طبيعي دارد :

ـ ليگاند هاي طبيعي CCR5 عبارتند از :

MIP-1α α Macrophage Inflamatory Protein- 1

β Macrophage Inflamatory Protein- 1 MIP-1β

Regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES)

ـ ليگاند طبيعي CXCR4 عبارتست از:

Stromal drived factor = SDF-1

حال يك سوال : اگر زماني كه HIV وارد بدن يك ميزبان مي شود ليگاندهاي طبيعي اين كورسپتورها به فراواني توليد شود چه اتفاقي مي افتد ؟

در واقع اين ليگاند ها با اتصال به رسپتور هاي خود راه را بر اتصال HIV مي بندند . اين همان كاري است كه سلول هاي CD8+T در دفاع عليهHIV انجام مي دهند . اين سلول ها با توليد MIP-1α 0 MIP-1β و RANTES ، سعي در جلوگيري از پيشرفت عفونت HIV دارند .

سوال دوم : آيا مي توان از اين كموكين ها به عنوان دارو در درمان عفونت HIV استفاده كرد؟

اين سوالي است كه پاسخ به آن بسيار دشوار است . در واقع اتصال هر ليگاندي به رسپتورش موجب يك سري تغييرات و اعمالي مي شود كه چنانچه بدون حساب و كتاب صورت بگيرد ممكن است به ضرر بدن تمام بشود.

حالا يك سوال ديگر : اگر فردي CCR5 معيوب داشته باشد چـه اتفاقي مي افتد ؟

طي بررسي هاي مفصلي كه روي افراد در معرض اكتساب عفونت HIV صورت گرفته است مشخص شده كه بعضي از آنها عليرغم تماس هاي موثر مكرر آلوده به HIV نمي شوند . تحقيقات وسيعي برروي اين افراد متمركز شده و مشخص گرديده است كه اين ها از جهت حذف 32 جفت باز در ژن CCR5 هموزيگوت هستند. اين مسئله منجربه تغيير ساختماني جزئي در مولكول CCR5 در سطح سلول ها شده و موجب مي شود كه اين مولكول ديگر نتواند نقش كورسپتوري را براي عفونت HIV ايفاء كند .

حذف اين 32 جفت باز از آلل CCR5 به علت موتاسيون اتفاق مي افتد. بررسي ها نشان داده است كه تقريبا 20% افراد سفيد پوست با نژاد اروپاي شمالي و غربي از جهت اين موتاسيون هتروزيگوت هستنـد و كمتر از 1% آن ها هموزيگوت مي باشند و در نتيجه در مقابل اكتساب عفونت HIV مقاومند اين در حاليست كه اين موتاسيون در جمعيت هاي آسيايي و آفريقايي درحد پاييني برآورد شده است .

اما افراد هتروزيگوت اين موتاسيون (32 (CCR5-δ - چه وضعيتي دارند ؟

اگرچه اين افراد در مقابل اكتساب عفونتHIV ، محافظت نمي شوند اما مشاهده شده است كه پيشرفت بيماري در اين افراد بسيار كند است. اينها افرادي هستند كه ما آنها را تحت عنوان long term nonprogressor مي شناسيم . علت عدم پيشرفت باليني عفونت HIV در اين افراد ، بار ويروسي پائين در آن ها است . در اين افراد بروز CCR5 بروي سلول هاي CD4+ كاهش پيدا مي كند و لذا انتشار HIV به سلول هاي جديد كمتر مي شود . اما بايد دانست كه هتروزيگوتي (32 (CCR5-δ تنها عامل تعيين كننده پيشرفت تاخيري HIV و نيز عدم آلودگي به اين ويروس نيست از موتاسيون هاي ديگر به موارد زير مي توان اشاره كرد.

الف ـ يك موتاسيون نقطه اي نادر در ژن CCR5 شناسايي شده بنام (m303) كه موجب اختلال عملكردي در گيرنده مي شود . زماني كه اين موتاسيون در يك فرد هتروزيگوت (32 (CCR5-δ حادث مي شود ژنوتيپ (/m30332 (CCR5-δ را خواهيم داشت كه موجب درجه بالايي از حفاظت در مقابل اكتساب عفونت HIV مي شود مثل حالت هموزيگوتي (32 (CCR5-δ

ب ـ يك موتاسيون در ژن CCR2 شناسايي شده كه به موجب تاخير در پيشرفت بيماري مي شود .

ج ـ يك موتاسيون ديگر هم در ژن (SDF-1) كه ليگاند طبيعي CXCR4 است شناسايي شده بنام SDF1- 3 A كه در محافظت عليه پيشرفت HIV موثر است 0 علتش اين است كه با اين موتاسيون، سطوح بالايي از SDF-1 را در پلاسما خواهيم داشت كه مي تواند با اشغال CXCR4 ، گونه هاي HIV متمايل به سلول T را مهار نمايد .

همانطور كه پيش از اين ذكر شد، همه ما مي دانيم كه يك سلول براي تقابل با ساير سلول هاي بدن به تعداد بسيار زيادي رسپتور نياز دارد، اما بايد دانست كه همه اين رسپتور ها، همواره بر سطح سلول ظاهر نمي شوند . به عبارت ديگر ظهور بسياري از اين رسپتور ها در برخي شرايط افزوده شده و در پاره اي شرايط كاسته مي شود :

ظهور رسپتور CCR5 هم از اين قاعد مستثني نيست . برخورد سلول هاي خاطره اي T با IL2 موجب افزايش ظهور CCR5 مي شود در حاليكه تحريك اين سلول ها از طريق CD3 و CD28 باعث لغو ظهور CCR5 مي شود . CXCR4 در روي سلول هاي T در حال استراحت بروز مي يابد و تنظيم بروز آن در مقابل بروز CCR5 در بسياري از موارد به صورت متقابل مي باشد . اينكه آيا ظهور پايين كورسپتورها با پيش آگهي بهتري در عفونت HIV همراه است يا خير مسئله اي است كه نياز به بررسي بيشتري دارد.

مشخص شدن نقش گيرنده هاي كموكيني به عنوان عوامل موثر در ورود HIV و نقش ليگاند هاي كموكيني آنها به عنوان مهار كننده هاي بالقوه ورود HIV به سلول منجربه پيشرفت استراتژي هاي درماني جديد شده است:

1 ) اگر بتوانيم آنالوگ هاي كموكيني بسازيم كه بتوانند بدون القاء عملكرد طبيعي كموكين رسپتورها به آن ها متصل شده و مانع از اتصال HIV شوند گام بلندي در جلوگيري از پيشرفت عفونت HIV برداشته ايم . اين اقدام در مورد RANTES انجام شده است . همچنين چندين مولكول كوچك كه براي اتصال به CXCR4 با SDF-1 رقابت مي كنند ساخته شده است .

2 ) استراتژي ديگر مبتني بر ژنتيك مولكولي براي جلوگيري از بروز كورسپتورهاي HIV اتخاذ شده تا وضعيتي مشابه حالت هموزيگوتي (32 (CCR5-δ ايجاد نمايند اما ، آنچه در اين مداخلات درماني بايد قويا مدنظر قرار بگيرد نقش فيزيولوژيك محور كموكين ـ كموكين رسپتور است. به عنوان مثال CXCR5 نقش بسيار مهمي در خون سازي طبيعي، رشد مغزي و واسكولاريزاسيون دستگاه گوارش دارد . لذا دستكاري اين گيرنده ها بايد با احتياطات ويژه انجام شود .

پاسخ هاي ايمني به عفونت HIV :

عفونت HIV با تحريك شديد سيستم ايمني همراه است . از ايمني هومورال گرفته تا لنفوسيت هاي سيتوتوكسيك CD8+ و سايتوكين هاي ترشحي آنها و نيز لنفوسيت هاي CD4+T همه و همه در پاسخ ايمني عليه HIV شركت مي كنند . اين پاسخ هاي ايمني هميشه به نفع بدن نيست به عنوان مثال تشكيل برخي آنتي بادي ها با پيشرفت عفونت HIV همراه است و يا پاسخ لنفوسيت هاي T سايتوتوكسيك ضد HIV ممكن است در بروز سندرم هائي مثل آلوئوليت لنفوسيتيك، دخالت داشته باشند . با اين وجود عمده شواهد مويد نقش مفيد اغلب پاسخ هاي ايمني ضد HIV است .

اختلال عملكرد سيستم ايمني طي عفونت HIV :

نقايص وسيعي در سيستم ايمني طي عفونت HIV به وقوع مي پيوندد كه شامل اختلال عملكرد تمامي اجزاء سيستم ايمني است از لنفوسيت هاي B و T گرفته تا سلول هاي ارائه كننده آنتي ژن، سلول هاي NK و نوتروفيل ها . نقص ايمني در مراحل انتهايي بيماري كه پاسخ هاي آنتي بادي و لنفوسيت هاي سايتوتوكسيك علي رغم ويرمي بالا . كاهش مي يابند، تعميق مي شود.

در اين مرحله ساختار بافت لنفاوي تخريب شده و در هم ريختگي فوليكولار، افزايش عروق و فيبروز در غدد لنفاوي مشاهده مي شود . در هم ريختگي فوليكولار ناشي از تخريب سلول هاي دندريتيك فوليكولار است كه نقش محوري در تضعيف ايمني ناشي از ايدز، ايفاء مي كند .

ـ اختلال لنفوسيت هاي CD4+T :

اختلال عملكرد كيفي و كمي لنفوسيت هاي CD4+T شاخص عفونت HIV است و مكانيسم هاي موثر بر اختلال عملكرد و كاهش لنفوست هاي CD4+T را مي توان به دو دسته مكانيسم هاي مستقيم و غير مستقيم تقسيم كرد .

الف ) مكانيسم هاي مستقيم :

1 ) تجمع Viral - DNA در سيتوپلاسم سلول طي روند چرخه زندگي ويروس در مرگ سلولي طي عفونت HIV موثر است .

2 ) تداخل تكثير ويروس با پردازش RNA سلولي موجب اختلال در عملكرد مناسب سلول شده و مي تواند سبب مرگ سلول شود .

3 ) افزايش غلظت مولكول هاي gp120 طي روند تلفيق ويرون و تزايد ويروس ممكن است موجب ادغام آن با مولكول هاي CD4 ساخته شده در سيتوپلاسم گردد اين امر به واسطه اختلال در يكپارچگي غشاء سلولي موجب مرگ سلول مي شود .

4 ) جوانه زدن ويريون ها از سلول آلوده موجب اختلال در يكپارچگي غشاء سلولي شده و باعث مرگ سلول مي گردد .

5 ) پاسخ هاي ايمني اختصاصي عليه HIV موجب حذف سلول هاي آلوده به HIV مي شوند از جمله اين پاسخ ها مي توان به سلول هاي سيتوتوكسيك T، ADCC (Antibody dependent cell cytotoxicity) و سلول هاي NK اشاره كرد .

ب ) مكانيسم هاي غير مستقيم

1 ) تشكيل سن سيشيوم : در جريان ورود HIV به داخل سلول هدف و نيز متعاقبا در جريان تزايد آن ، گليكوپروتئين هاي سطحي ويروس در غشاء سيتوپلاسمي جايگزين مي شوند . در چنين حالتي اگر يك سلول CD4+T سالم با سلول آلوده تماس پيدا كند از طريق ليگاند هاي موجود بروي سلول آلوده به آن مي چسبد و به اين ترتيب سلول هاي ژآنت چند هسته اي يا سن سيشيوم، تشكيل مي شود . سن سيشيوم ، ندرتا در بافت هاي مبتلايان به عفونت HIV مشاهده شده اند لذا تشكيل آن مكانيسم اصلي در كاهش سلول هاي CD4+T نمي باشد .

2 ) اتوايمونيتي : مكانيسم آن تشابه اجزاء ويروسي با مولكول هاي ميزبان است كه نهايتا منجربه تخريب بافتي و از جمله مرگ سلولهاي CD4+T مي شود .

3 ) سوپر آنتي ژن ها : سوپر آنتي ژن ها مي توانند به زنجيره T cell receptor Vβ و نيز يك مولكول MHC كلاس II متصل شوند ولذا قادر به تحريك هر نوع سلول . T با هر شكل Vβ مي باشند . پيامد ها تحريك سوپرآنتي ژنيك شامل آشفتگي در سلول هاي با هر نوع T cell recept مي باشد . در گذشته اين تصور وجود داشت كه HIV ممكن است سوپرآنتي ژن هايي را كد گذاري كند اما در حال حاضر شواهد چنداني به نفع عملكرد سوپر آنتي ژني در جريان عفونت HIV وجود ندارد .

4 ) پديده ناظر بي گناه : پاسخ هاي ايمني كه هدفشان شاخص هاي HIV موجود بر روي سلول هاي آلوده مي باشد ، همچنين ممكن است در حذف سلول هاي غيرآلوده اي كه در بردارنده پروتئين هاي HIV بر روي سطح آن هستند (مثل gp120) عمل نمايند هدف گيري اين سلول هاي ناظر بي گناه بوسيله آنتي بادي ها و پاسخ ايمني سلولي شرح داده شده است .

5 ) آپوپتوزيس : آپوپتوزيس توصيف مورفولوژيك نوعي مرگ برنامه ريزي شده است كه براي هموستاز فيزيولوژيك، تقريبا در هر سيستمي از بدن حياتي مي باشد . آپوپتوزيس با برآمدگي غشاء پلاسمايي ، متراكم شدن هسته ، تكه تكه شدن DNA و رها شدن محتويات سلولي به شكل قطعات كوچك و متراكم آپوپتوتيك، مشخص مي گردد . روند مرگ آپويتوتيك بدون واكنش هاي التهابي است و اين مسئله آپوپتوز را از نكروز متمايز مي كند .

محرك هاي فيزيولوژيك متعددي تنظيم كننده مثبت و منفي آپوپتوزيس مي باشند. از مهار كننده هاي آپوپتوزيس، مي توان عوامل رشد ، ماتريكس خارج سلولي و ليگاند CD4 را نام برد و از تحريك كننده هاي آن به CD95 ، TNF ، β TGF- و000 اشاره كرد . سيگنال هاي داخل سلولي ناقص كه بوسيله HIV ايجاد مي شوند ، مي توانند سلول هاي CD4+T را براي آپوپتوزيس آماده كنند وبدين ترتيب منجربه كاهش اين سلول ها در جريان سير عفونت HIV شوند .

ـ اختلال لنفوسيت هاي CD8+T

لنفوسيت هاي CD8+T مي توانند از طريق سايتوتوكسيسيتي مستقيم ، سيتوتوكسيسيتي وابسته به سلول ((ADCC و نيز ترشح سايتوكين هاي خاص به دفاع از بدن در مقابل عفونت HIV بپردازند . اختلال در عملكرد و شمارش لنفوست هاي CD8+T در جريان عفونت HIV مشاهده مي شود . شمارش اين سلول ها در جريان عفونت حاد افزايش شديد پيدا مي كند و پس از آن هم تا مدت ها بالا باقي مي ماند. اين افزايش مي تواند ناشي از تزايد لنفوسيت هاي CD8+T خاص HIV باشد.

لنفوسيت هاي CD8+T هم در جريان عفونت HIV دچار اشكال ميشوند كه با عدم بروز گيرنده IL2 و ظهور پاره اي ماركرها فعال ساز نمود پيدا مي كنند. تغييرات فنوتيپي ممكن است ارزش پروگنوستيك داشته باشند0 مثلا اگر HLA-DR به همراه CD38 ظهور نمايد بيماري سير تهاجمي تري خواهد داشت در حاليكه ظهور HLA-DR در غياب CD38 با سير ملايم تري همراه است . اختلال در سايتوتوكسيسيتي در جريان عفونت HIV خاص ويروس عامل ايدز نيست بلكه نسبت به ساير ارگانيسم ها هم حادث مي شود .

مكانيسم هايي كه توسط آن ها HIV خود را از عملكرد سلول هاي CD8+T محافظت مي نمايد عبارتند از : فنومن فرار و خستگي كلونال .

ـ مونوسيت ها و ماكروفاژها :

سلول هاي رده مونوسيت ـ ماكروفاژ نقش كليدي در ايمونو پاتوژنز عفونت HIV ايفاء مي كنند . اين سلول ها به مثابه مخازن عفونت HIV عمل مي نمايند و CD4 و گيرنده هاي مشترك (كورسپتورهاي) متعددي از HIV از جمله CCR5 ، CCR3 , CXCR4 را در سطح خود بروز مي دهند و به عنوان اهداف عفونت HIV عمل مي كنند. HIV براي اين سلول ها سايتوپاتيك نيست و به شكلي وسيع در آن ها تزايد مي يابد اين سلول ها عمر طولاني دارند و عوامل آنتي رتروويرال فعلي نمي توانند آنها را هدف قرار دهند لذا مشكل عمده اي در ريشه كني HIV بوجود مي آورند اين سلول هاي رده مونوسيت ـ ماكروفاژ در پاتوژنز بيماري CNS در جريان HIV نقشي اساسي دارند . آنسفالوپاتي ، نوروپاتي ، آستروسيتوزيس و واسكوليت خاص آلودگي آنهاست . اختلالاتي كه در اثر آلودگي اين سلول ها با HIV بروز مي كند عبارتند از :

كاهش بروز MHC-II ، كاهش ترشح IL12 افزايش ترسح IL10 ، اختلال در عملكرد ADCC مونوسيت ـ ماكروفاژها كه به علت بروز كم گيرنده هاي FC و كمپلمان است همچنين اختلال در جذب آنتي ژن انفجار اكسيداتيو Oxidative barst و كموتاكسي در جريان عفونت HIV در مونوسيت ماكروفاژها حادث مي شود كه موجب اشكال در كشتار كانديدا توكسوپلاسما و هيستوپلاسما مي شود .

ـ سلول هاي دندريتيك :

سلول هاي دندريتيك جزء اولين سلول هائي هستند كه بعد از تماس مخاطي با HIV روبرو مي شوند و احتمالا مسئول انتقال ويروس به اعضاي لنفاوي مي باشند و به اين ترتيب عفونت سلول هاي CD4+T را HIV تسهيل مي نمايند . در مورد ميزان آلودگي سلول هاي دندريتيك حسب محل استقرار آن ها بحث هاي زيادي وجود دارد در اينكه آيا عملكرد اين سلول ها در جريان عفونت HIV آسيب مي بيند اختلاف نظر هست اما به نظر مي رسد طي عفونت HIV توانايي سلول هاي دندريتيك در فعال سازي سلول هاي T آسيب مي بيند .

ـ لنفوسيت هاي B :

عفونت HIV تقريبا هميشه توام با هيپرگاماگلبولبينمي و فعاليت شديد لنفوسيت هايB است . بخش عمده ايمونوگلبولين هاي توليد شده حداقل در مراحل اوليه بيماري صرف مقابله با آنتي ژن هاي HIV مي شوند .

اما عليرغم فعاليت شديد لنفوسيت هايB ، توانايي آن ها در اثر عفونت HIV ، به پاسخ دهي نسبت به آنتي ژن ها كاهش پيدا مي كند اختلالات سلول هاي B شامل موارد زير خواهد بود : كاهش ظهور HLA-DR ، عدم افزايش CD70 پس از تحريك لنفوسيت هاي B با سلول هاي T كه منجر به سنتز ناقص IgG هاي وابسته به CD70 ميشود. همچنين سلول هاي B افراد آلوده به HIV مقادير زيادي TNFα- وIL-6 كه موجب افزايش تكثير HIV مي شوند توليد مي نمايند . از طرف ديگرgp120 ويروس مي تواند با مكانيسم سوپرآنتي ژني موجب تخريب سلول هاي B شود gp41 با روش غير سوپرآنتي ژني اين كار را انجام مي دهد . نتيجه اين اختلالات افزايش حساسيت پذيري به EBV ، افزايش سطح IgE و افزايش لنفوم هاي مرتبط با EBV است .

ـ نوتروفيل ها

اختلال تنظيم فعاليت نوتروفيل ها طي تمامي مراحل عفونت HIV مشاهده مي شود و ممكن است به صورت افزايش فعاليت يا كاهش عملكرد باشد.

نوتروفيل هاي جدا شده از افراد HIV مثبت بدون علامت دچار اختلال تنظيم فعاليت به صورت افزايش فعاليت هستند شامل :

ـ افزايش توان احياء نيتروبلوتترازوليوم

ـ افزايش ظرفيت اكسيداتيو در پاسخ به (GM-CSF)

ـ افزايش پليمريزاسيون آكتين

ـ افزايش توليد H202

ـ افزايش توليد راديكال هاي اكسيژن

با پيشرفت عفونت HIV اختلال عملكرد نوتروفيل ها بيشتر به صورت كاهش عملكرد آنها خواهد بود مانند :

ـ كاهش فعاليت اپسونيزاسيون

ـ تسريع آپوپتوزيس

ـ توليد بيشتر TNFα و IL-6 در پاسخ به آنتي ژن هاي كانديدا .

ـ سلول هاي NK

اختلال در سلول هاي NK در سراسر سير بيماري مشاهده مي شود و بـا پيشرفت بيماري تشديد مي شود . به نظر مي رسد كه سلول هاي NK از نظر تعداد و فنوتيپ در افراد HIV مثبت، نرمال هستند هرچند زيرگروه هاي CD16+ / CD56+ آنها كاهش پيدا مي كند . اين سلولها در كشتار سلول هاي بروز دهنده gp160 ناتوان مي شوند و ممكن است در ليز ساير سلول هاي هدف هم مشكل داشته باشند از طرف ديگر اين سلول ها قادرند ADCC را وساطت كنند . سلول هاي NK از منابع مهم CC كموكين هاي مهاري هستند از جملــه α ,MIP-1β و MIP-1α

نقش فعال سازي سيستم ايمني در پاتوژنز HIV

نتيجه نهايي عفونت HIV نقص ايمني شديد است با اين وجود عفونت HIV به شكل متناقض با پركاري شديد سيستم ايمني در بخش عمده اي از سير خود همراه است . در واقع HIV از فعال سازي سيستم ايمني به نفع تكثير خود سوءاستفاده مي كند . تكثير HIV در سلول هاي فعال شده به بهترين وجه خود انجام مي شود . در واقع فعال شدن سلول هاي T شرايط را براي تكثير HIV در آنها فراهم مي نمايد . افراد مبتلا به عفونت HIV زماني كه دچار يك عفونت ديگر هم مي شوند افزايش گذرايي در ويرمي پلاسمايي خود تجربه مي كنند كه با ميزان تحريك ايمني ناشي از آن عفونت همزمان ارتباط دارد. افزايش ويرمي پلاسمايي مشاهده شده طي واكسيناسيون با واكسن انفلوآنزا با توكسوئيد كزاز يا در طي عفونت فعال سلي در مراحل اوليه عفونت HIV شديدتر از مراحل نهايي آن است . تظاهرات فعاليت سيستم ايمني در جريان عفونت HIV به قرار زير است :

1 ) فعاليت شديد سلول هاي بتا

2 ) هيپرگاماگلبولينمي

3 ) تكثير خودبخودي لنفوسيت ها

4 ) فعال سازي مونوسيت ها

5 ) افزايش بروز ماركرهاي فعال سازي روي سلول هايT

6 ) هيپرپلازي فوليكولر بافت لنفاوي

7 ) پديده خود ايمني

ـ سايتوكين ها و عفونت HIV :

در جريان عفونت HIV توليد سايتوكين ها از روال طبيعي خارج شده و در جهت پيشرفت عفونت HIV عمل مي كنند .

ـ سايتوكين هايي كه در محيط آزمايشگاه موجب افزايش تكثير HIV مي شوند شامل :

IL1β ، IL2 ، IL3 ، IL6 ، IL7 ، IL12 ، IL15 ، TNFα ، INFβ ، GM-CSF, G-CSFs

ـ سايتوكين هايي كه در محيط آزمايشگاه موجب كاهش تكثير HIV مي شوند شامل :

INFα ، INFβ- ، IL-16

ـ سايتوكين هايي كه حسب شرايط ممكن است موجب افزايش يا كاهش تكثير HIV شوند شامل :

IL4 ، IL-10 ، IL-13 ، INFγ ، TGFβ

ملاحظات فوق موجب تلاش براي تكوين مداخلات درماني خاص شده است كه مواردي از آن به شرح زير است :

ـ تجويز پنتوكسي فيلين كه مهار كننده ترشح و فعاليت TNF مي باشد به افراد آلوده به HIV موجب كاهش ويرمي HIV همراه كاهش سطح پلاسمايي TNFα مي گردد .

ـ تجويز IL2 به افراد بدون علامت مبتلا به عفونت HIV كه در حال دريافت HAART مي باشند منجر به افزايش قابل توجه و مداوم در تعداد سلولهاي CD4+T بدون افزايش ويرمي شده است .

به طور خلاصه بايد گفت كه پاتوژنز عفونت HIV يك روند چند عاملي بوده كه متشكل از فعال سازي سلولي نابهنجار و اختلال نظم پاره اي سايتوكين ها مي باشد پيشرفت عفونت HIV در زمينه پاسخ هاي ايمني شديد ضد HIV ، هنوز به صورت يك تناقض اصلي در پاتوژنز عفونت HIV باقي مانده است .

منابع :

1 ) Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principles and Practice of infectious diseases. Vol 1 , 5th edirion. Churchill Livingstone; 2000, PP. 1374-97

2 ) Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow. Infectious Diseases. second edition. Saunders Company, Philadelpluio, 1998, PP. 1052-81

3 ) Armstrong D, Cohen J. Infectious Diseases. first editon, Mosby London; 1999. PP. 601-704

4 ) Cohen P.T, Sand M A. Volberding P.A. The AIDS Knovoledge base. 3 rd edition. Lippincott Willian & Wilkins; 1999. PP.

141-175

5 ) Vincebt T.D.J, Heilman S, Rosenberg S.A. AIDS. 4th edition. Lippicott Williams 8 Wilkins; 1999. PP. 75-88

6 ) Braunwald E , Fauci A, Kasper DL, Harrison's principle of internal medicine. Vol 2 15th edition. McGraw -Hill; 2001. PP. 1852-1912

7 ) Roitt I, Brostoff J, Aali D. Immunology. 4th edition. Mosby: 1996 PP. 2.2-2014

ضمائــم

گفتــــــــــــــــــــــــار هــــــــــــــــا

مقدمه

پيشگفتار

بازگشت

PDF