عفونت هاي فرصت طلب به عفونت هايي گفته مي شود كه در فرد باسيستم ايمني نرمال به ندرت ايجاد بيماري مي كند (مثل پنوموني ناشي از پنوموسيستيس كاريني)0 و يا در اين افراد نسبت به افراد آلوده به ويروس نقص ايمني انساني (HIV) از شدت و شيوع كمتري برخوردار مي باشد (مثل پنوموني پنوموكوكي) 0

در حال حاضر به علت استفاده از درمان HAART در افراد آلوده به HIV ، از شيوع اين عفونت هاي فرصت طلب به علت افزايش تعداد لنفوسيت هاي T CD4+ ، كاسته شده است . بطوريكه در حال حاضر تحقيقات باليني وسيعي درمورد اينكه آيا مي توان پروفيلاكسي عليه اين عفونت ها را در كساني كه بطور موفقيت آميزي با روش HAART درمان مي شوند قطع نمود يا خير؟، درحال انجام است.

بهر صورت در افراديكه توسط روش HAART درمان نمي شوند و يا پاسخ مناسبي به درمان نمي دهند ، (به علت تداخل داروئي ، جذب ناكافي داروو ايجاد مقاومت ويروسي) لازم است اين عفونت هاي فرصت طلب بطور مناسبي بررسي و درمان شوند ، تا به اين ترتيب پيش آگهي اين بيماران بهبوديابد.

معيار هايي كه در اداره عفونت هاي فرصت طلب بايد در نظر گرفت :

1) تعداد لنفوسيت هاي T ، : CD4+ شاخص ارزشمندي است كه نشان مي دهد كه بيماران چه هنگام در معرض افزايش خطر ابتلا به يك عفونت خاص هستند .

2) بار ويروسي HIV در گردش خون : (تعداد كپي هاي ژنوم ويروس كه توسط PCR در خون اندازه گيري مي شود).

3) يافته هاي باليني : مثل كانديديازيس غير قابل توجيه دهاني حلقي، تب مداوم، PCP قبلي و سندرم wasting

عوامل موثر بر طيف پاتوژن هاي فرصت طلب

1) عفونت فرصت طلب مي تواند به دليل فعال شدن عفونت نهفته باشدمثل درگيري مغزي در توكسوپلاسموزيس ، يا به دليل ابتلاء اوليه به پاتوژن باشد مثلPCP

2) تفاوت جغرافيايي : در هر منطقه ارگانيسم خاصي مي تواندموجب بيماري شود مثل شيوع كالاآزار در افراد آلوده به HIV در كشوراسپانيا يا عفونت ترپيانوزومي در بيماراني كه در كشور برزيل زندگي مي كنند .

3) الگو هاي رفتاري خاص : مثل شيوع بيشتر ساركوم كاپوزي درافراد HIV+ همجنس باز.

4) تعداد لنفوسيت هاي T ، CD4+ و لود ويروس در گردش خون .

براي اداره مناسب عفونت هاي فرصت طلب لازم است به چند نكته توجه نمود .

1) تشخيص و درمان سريع قبل از شدت گرفتن بيماري .

2) در صورتي كه پاسخ درماني ضعيف باشد ، ممكن است يا تشخيص اوليه صحيح نبوده است يا مقاومت داروئي در كار باشد .

3) اغلب درمان ها تا آخر عمر بايد ادامه يابد تا عود بيماري رخ ندهد .

4) بيماران آلوده به HIV ، واكنش هاي داروئي شديدتري را نشان مي دهند و به دليل مصرف چند دارو بطور همزمان ، احتمال افزايش تداخل داروئي وجود دارد .

5) شروع درمان تجربي در بعضي از موارد كه حيات بيمار در خطراست و امكان رسيدن به تشخيص قطعي به صورت فوري و بدون بكارگيري روش هاي تهاجمي مثل بيوپسي مغز وجود ندارد ، لازم مي باشد (مثل آنسفاليت توكسوپلاسمايي يا رتينيت CMV)0

عفونت هاي فرصت طلب

پنوموني پنوموسيستيس كاريني :

يكي از عفونت هاي شايع فرصت طلب است كه با شروع پروفيلاكسي و درمان HAART از شيوع آن كاسته شده است.

بيماري PCP در اغلب موارد در فرد مبتلا به HIV به صورت اختلال عملكرد ريوي بروز مي نمايد . اولين علامت ، زمانيكه CXR طبيعي است و ABG هيپوكسمي را نشان نمي دهد ، به صورت احساس سنگيني در قفسه سينه و يا عدم تحمل ورزش است .

شروع درمان در اين حالت ، پيش آگهي بسيار عالي دارد. تشخيصPCP بر مبناي علائم باليني ، بررسي خلط از نظر ديدن قارچ و مشخصات راديولوژيك مي باشد . گاهي اوقات افتراق آن از بيماري هاي عفوني و غيرعفوني مثل سل ريوي ، هيستوپلاسموزيس و پنومونيت غيراختصاصي بينابيني مشكل است .

عوامل موثر در پيش آگهي بيماران مبتلا به : PCP

1) شدت اختلال عملكرد ريوي در هنگام شروع درمان

2) توانائي بيمار در تحمل رژيم هاي موجود

3) وجود يك پاتولوژي همزمان

4) شدت اختلالات عملكرد ايمنولوژيك بيمار

درمان

درمان انتخابي در فرد مبتلا به PCP ، تري متوپريم + (5 mg/kg) سولفامتوكسازول mg/kg) 25 (هر 8 ساعت به مدت 21 روز مي باشد .

عوارض جانبي شايع اين درمان : بثورات پوستي ، تهوع ، استفراغ ، گرانولوسيتوپني ، افزايش ترانس آميناز هاي سرم ، نفريت و هيپركالمي است .

درمان هاي جايگزين : تري متوپريم ـ داپسون، پنتاميدين وريدي، آتوواكون ، كليندامايسين ـ پريماكين ، تريمتركسات ـ لكوورين 0 در موارد شديد بيماري ، پردنيزولون نيز به درمان اضافه مي شود.

متوسط زمان لازم براي بهبودي بيمار ، 8ـ4 روز مي باشد . اگر بعداز 15 روز به درمان جواب مناسبي ندهد، بهتر است بيمار از نظر وجودساير عفونت ها بررسي شود . بهترين اقدام برونكوسكپي همراه با بيوپسي ترانس برونكيال مي باشد .

وجود پنوموسيستيس كاريني در نمونه بافتي، نشانگر عدم پاسخ به درمان نمي باشد چون تا 4ـ3 هفته بعد از شروع درمان در كساني كه پاسخ باليني مناسب داشته اند ميكروارگانيسم در نمونه BAL يافت مي شود .

پروفيلاكسي :

انديكاسيون هاي پروفيلاكسي اوليه :

1) تعداد لنفوسيت هاي T ، CD4+ كمتر از 200/mm3

2) بدون توجه به تعداد لنفوسيت هاي T ، CD4+ ، وجود تب غيرقابل توجيه ، كانديديازيس دهاني ـ حلقي

3) بار زياد ويروس در گردش خون

4) Wasting Syndrome

پروفيلاكسي ثانويه :

در تمام كساني كه يكبار دچار PCP شده اند ضرورت دارد تا از عود بيماري جلوگيري شود .

اگرچه امروزه تحقيقات باليني نشان داده است كه در كساني كه باروش HAART درمان مي شوند و تعداد لنفوسيت هاي T ، CD4+ بطور پايداري بالاتر از 200 mm3 مي باشد . مي توان پروفيلاكسي را قطع نمود . و به بيمار آموزش داد در صورتي كه علائم مطرح كننده PCP ايجاد شد سريعا به پزشك مراجعه كند .

رژيم پروفيلاكسي به صورت استفاده از يك قرص با دوز دو برابر ، تري متوپريم ـ سولفامتوكسازول روزانه مي باشد .

اين رژيم پروفيلاكسي از شيوع PCP ، توكسوپلاسموزيس و عفونت هاي پنوموكوكي و هموفيلوسي به ميزان زيادي كاسته است .

توكسوپلاسما گوندي :

در اغلب بيماران آلوده به HIV ، به دليل فعاليت مجدد عفونت نهفته موجب بيماري مي شود . معمولا مبتلايان تيتر بالاي IgG عليه توكسوپلاسمــا را دارا مي باشند و تعــداد لنفوسيت هاي T ، CD4+ كمتراز 100/mm3 مي باشند و درمان HAART را نيز دريافت نمي كنند .

توكسوپلاسموزيس در مبتلايان به HIV اغلب به صورت يك عفونت CNS خود را نشان مي دهد اما مواردي از رتينوكوروئيديت ، پنومونيت وبيماري منتشر نيز گزارش شده است .

زمانيكه فرد آلوده به HIV ، تعداد سلول هاي T ، CD4+ كمتر از 100 /mm3 و ضايعه فضاگير در ماده خاكستري مغز دارد ، تشخيص افتراقي مهم آن توكسوپلاسموزيس و لنفوم مغزي است امروزه با شروع درمان HAART ، لنفوم سيستم عصبي مركزي شايعتر از توكسوپلاسموزيس مي باشد. قطعي‌ترين روش افتراق اين دو ، بيوپسي باز از محل ابتلا است اما در بسياري ازموارد قبل از انجام بيوپسي ، يك دوره درماني توكسوپلاسموزيس انجام مي شود و چنانچه پاسخ درماني مطلوبي دريافت نشد سپس اقدام به بيوپسي مغز خواهند كرد .

درمان تجربي درتوكسوپلاسموزيس، پريمتامين + سولفاديازين ميباشد. استفاده از كورتيكوستروئيدها مورد بحث است .

بعد از بهبودي از توكسوپلاسموزيس ، پروفيلاكسي ثانويه به صورت مادام العمر انجام مي شود . كه به صورت استفاده از قرص تري متوپريم ـ سولفامتوكسازول (يك قرص با قدرت دو برابر) روزانه مي باشد . اگرچه تحقيقاتي باليني نشان داده است كه با شروع درمان HAART و افزايش پايدار سلول هاي T ، CD4+ مي توان پروفيلاكسي ثانويه را قطع نمود .

عفونت هاي ناشي از ويروس هرپس سيمپلكس و واريسلازوستر

HSV يكي از علل شايع زخم هاي تناسلي ، پري ركتال و ازوفاژيت در مبتلايان به عفونت HIV است . درمان اين عفونت ها با آسيكلوويرخوراكي است و در صورتي كه به دليل اختلالات گوارشي، جذب دارو كافي نباشد درمان وريدي انجام مي شود . درمان تا زماني كه تمام ضايعات كبره ببندند (Crusted) ادامه مي يابد در صورت عودهاي مكرر پروفيلاكسي ثانويه با آسيكلووير انجام مي شود .

ضايعات پوستي هرپس زوستر در 30ـ20% افراد مبتلا به عفونت HIV رخ مي دهد . و مي تواند به صورت Atypical باشد . ضايعات احشايي نادراست و بيشتر CNS و شبكيه چشم را درگير مي كند . درمان با آسيكلووير، با دوز بالاتر از مقدار لازم براي درمان عفونت HSV است و تا زماني كه همه ضايعات كبره ببندند ، ادامه مي يابد .

سيتومگالوويروس

معمولا عفونت با CMV در افراد هم جنس باز شايعتر است . و درافراديكه تعداد لنفوسيت هاي T ، CD4+ كمتر از 50/mm3 است رخ مي دهد.

شايعترين سندرم باليني رتينيت CMV است. نماي باليني رتينيت CMV براي چشم پزشك با تجربه مشخص است و با مشاهده آن مي توان درمان باگان سيكلووير يا فوسكارنت را براي بيمار شروع كرد . طول مدت درمان 21 روز است . اما پروفيلاكسي ثانويه براي تمام عمر لازم است . با شروع درمان HAART مي توان پروفيلاكسي را در صورتيكه افزايش پايدار لنفوسيت T ، > CD4+ بالاتر از 100/mm3 وجود داشته باشد قطع نمود .

ويروس اپشتين ـ بار (EBV)

بنظر مي رسد ويروس EBV ، نقش مهمي در پاتوژنز hairy leukoplakia دهاني و لنفوم اوليه CNS داشته باشد . اما به هرحال درمان موثري براي آن وجود ندارد .

لكوانسفالوپاتي چند كانوني پيشرونده (PML)

PML يك روند دميلينيزاسيون يك كانوني يا چندكانوني است كه ماده سفيد در CNS را مبتلا مي كند و توسط ويروس JC ايجاد مي شود. تشخيص با PCR مايع نخاع است . درمان موثري ندارد با شروع درمان HAART ، بهبودراديولوژيك گزارش شده است .

بيماري هاي قارچي

1) كانديدا:

استوماتيت، ازوفاژيت، واژينيت و پروكتيت كانديدايي در فرد مبتلا به HIV شايع بوده است و نسبت به هر سه نوع روش تجويز(موضعي ، خوراكي و تزريقي) بسته به نوع درگيري پاسخ مناسب مي دهندمناسب ترين دارو ، فلوكونازول مي باشد و در صورت عود مكرر ، فلوكونازول تا آخر عمر ادامه مي يابد .

2) كريپتوكوك:

در مبتلايان به HIV ، اغلب به صورت مننژيت تظاهرمي يابد و تشخيص زود هنگام در پيش آگهي بيماري نقش مهمي دارد . تشخيص بر مبناي كشت و آزمايش آنتي ژن كريپتوكوكي در خون و مايع مغزي نخاعي استوار است . درمان با آمفوتريسين B براي 2 هفته و ادامه آن با فلوكونازول براي تمام عمر صورت ميگيرد .

3) ساير بيماريهاي قارچي

قارچ هايي كه در مناطق جغرافيائي خاصي يافت مي شوند مثل هيستوپلاسموز يا كوكسيديوميكوزيس (درآمريكا) و پني سيليوم مارنفي (درآسياي جنوب شرقي) كه درمان اين موارد نيز با آمفوتريسين B مي باشد .

در يك مطالعه دوسوكور در تايلند ، افراد آلوده به HIV را تحت پروفيلاكسي با ايتراكونازول 200 mg روزانه قرار داده اند و متوجه شده اند كه احتمال بروز عفونت با پني سيليوم مارنفي ، كريپتوكوك وكانديدا به ميزان قابل توجهي كاهش مي يابد .

عفونت ناشي از انواع ميكوباكتريوم ها

ميكوباكتريوم توبركولوزيس :

در افراد HIV+ سل اغلب به صورت پنوموني تظاهر مي نمايد . اگرچه احتمال تظاهرات خارج ريوي در افراد HIV+ بيش از افراد سالم از نظر ايمني است. تشخيص بيماري، مشابه افرادبا ايمني سالم است درمان بايد حتما با نظارت مستقيم باشد . داروهاي ضد سل خصوصا ريفامپين با داروهاي بكار رفته در رژيم HAART تداخل اثردارد كه بايد در رژيم تجويز شده در نظر داشت . موارد MDR در افرادآلوده به HIV شيوع بيشتري نسبت به افراد عادي دارد .

انديكاسيون هاي كموپروفيلاكسي در افراد آلوده بهHIV

1) افراديكه كه تست پوستي توبركولين آنها حداقل 5 mm مثبت است.

2) داشتن سابقه اي از تست پوستي توبركولين مثبت بدون اينكه پروفيلاكسي كافي دريافت كرده باشند .

3) داشتن تماس نزديك با بيمار مبتلا به سل آلوده كننده .

4) CXR منطبق با سل درمان نشده قبلي

رژيم پروفيلاكسي به صورت دريافت ايزونيازيد روزانه يا هفته اي دو بار و يا استفاده از ريفامپين يا ريفابوتين ، يا مصرف همزمان ريفامپين و ايزونيازيد مي باشد .

ميكوباكتريوم آويوم ـ كمپلكس :

در افراد آلوده به HIV بيشتر به صورت يك بيماري سيستميك با تب ، كاهش وزن و افزايش سطح سرمي آلكالن فسفاتاز و آنمي قابل توجه مشخص مي شود . تشخيص بر مبناي B/C مثبت است . كشت مثبت ترشحات تنفسي ، ادراري و مدفوع اغلب نشانگر كلونيزاسيون مي باشد .

درمان :

كلاريترومايسين همراه با اتامبوتول براي تمام عمراستفاده مي شود . البته در مطالعات انجام شده در صورتي كه با درمان HAART تعداد لنفوسيت هاي T ، CD4+ به بالاتر از 100/mm3 برسد و كشت خون و ساير نواحي بدن منفي باشد بعد از يكسال درمان قطع مي شود .

پروفيلاكسي اوليه

در تمام افراد آلوده به HIV كه تعداد لنفوسيت هاي CD4+ آنها كمتر از 50/mm3 باشد و عفونت فرصت طلب قبلي مثل CMV ويا كلونيزاسيون تنفسي يا گوارشي با MAC داشته باشند لازم است .

پروفيلاكسي با كلاريترومايسين يا آزيترومايسين انجام مي شود .

بيماري هاي روده اي در افراد آلوده به HIV

بيماري روده اي با سالمونلا ، شيگلا ، كمپيلوباكتر ، آميبيازيس ، ژياردياز در افراد آلوده به HIV شايع است اما درمان آن مشابه افرادبدون نقص ايمني است .

كريپتوسپوريديازيس ، ايزوسپورا ، سيكلوسپورا و ميكروسپوريديا : اين پروتوزوئرها در افراد آلوده به HIV موجب اسهال مزمن ، بيماري سيستميك و كراتيت مي گردند .

كريپتوسپوريديوزيس، درمان قطعي ندارد و بايد كنترل محيطي صورت گيرد . ايزوسپورا و سيكلوسپورا با تري متوپريم ـ سولفامتوكسازول به مدت 15ـ7 روز درمان مي شود وچنانچه تعداد لنفوسيت هاي T ، CD4+ پايين باشد، احتمال عود بيماري زياد است و لذا احتياج به درمان مادام العمردارد .

ترپونماپاليدوم :

عامل بيماري سيفيليس است كه در افراد آلوده به HIV به علت ناهنجاري هاي رفتاري بيشتر ديده مي شود. درگيري سيستم عصبي مركزي در سيفيليس اوليه و ثانويه در اين بيماران شايع تر است .

پيشگيري داروئي در اولين حمله عفونت‌هاي فرصت طلب در بالغين مبتلا به HIV/AIDS

عامل بيماريزا	رژيم داروئي پيشگيرنده
عامل بيماريزا	انديكاسيون	انتخاب اول	رژيم جانشين
I. Strongly recommended as standard of care
*Pneumocystis carinii*	CD4+ count <200/µL or oropharyngeal candidiasis	Trimethoprim- sulfamethoxazole (TMP-SMZ), 1 DS po q.d. (AI)	Dapsone, 50 mg po b.i.d. or 100 mg po q.d. (BI); dapsone, 50 mg po q.d. plus pyrimethamine, 50 mg po q.w. plus leucovorin 25 mg po q.w. (BI); dapsone 200 mg po plus pyrimethamine, 75 mg po plus leucovorin, 25 mg po q.w. (BI); aerosolized pentamidine, 300 mg q.month via Respirgard II^(TM) nebulizer (BI); atovaquone, 1500 mg po q.d. (BI); TMP-SMZ, 1 DS po t.i.w. (BI)
*Pneumocystis carinii*	CD4+ count <200/µL or oropharyngeal candidiasis	TMP-SMZ, 1 SS po q.d. (AI)
*Mycobacterium tuberculosis* -Isoniazid-sensitive	TST reaction >5 mm or prior positive TST result without treatment or contact with case of active tuberculosis regardless of TST result (BIII)	*Isoniazid, 300 mg po plus* pyridoxine, 50 mg po q.d. x 9 mo (AII) or isoniazid, 900 mg po plus pyridoxine, 100 mg po b.i.w. x 9 mo (BII)**	Rifampin, 600 mg po q.d. (BIII) x 4 mo or rifabuin 300 mg po q.d. (CIII) x 4 mo Pyrazinamide, 15-20 mg/kg po q.d. x 2 mo plus either rifampin, 600 mg po q.d. (BI) x 2 mo or rifabutin, 300 mg po q.d. (CIII) x 2 mo
Isoniazid-resistant	Same as above; high probability of exposure to isoniazid-resistant tuberculosis	Rifampin 600 mg po (AIII) or rifabutin, 300 mg po (BIII) q.d. x 4 mo	Pyrazinamide 15-20 mg/kg po q.d. plus either rifampin, 600 mg po (BI) or rifabutin, 300 mg po (CIII) q.d. x 2 mo
Multidrug-(isoniazid and rifampin) resistant	Same as above; high probability of exposure to multidrug-resistant tuberculosis	Choice of drugs requires consultation with public health authorities. Depends on susceptibility of isolate from source patient	------
*Toxoplasma gondii*	*IgG antibody to Toxoplasma* and CD4+ count <100/µL**	TMP-SMZ, 1 DS po q.d. (AII)	TMP-SMZ, 1 SS po q.d. (BIII): dapsone, 50 mg po q.d. plus pyrimethamine, 50 mg po q.w. plus leucovorin, 25 mg po q.w. (BI); dapsone, 200 mg po plus pyrimethamine^, 75 mg po plus leucovorin, 25 mg po q w (BI); atovaquone, 1500 mg po q.d. with or without pyrimethamine, 25 mg po q.d. plus leucovorin, 10 mg po q.d. (CIII)
*Mycobacterium avium* complex	CD4+ count <50/µL	Azithromycin, 1,200 mg po q.w., (AI) or clarithromycin, 500 mg po b.i.d. (AI)	*Rifabutin, 300 mg po q.d. (BI); azithromycin, 1,200 mg po q.w. plus* rifabutin, 300 mg po q.d. (CI)**
Varicella zoster virus (VZV)	Significant exposure to chickenpox or shingles for patients who have no history of either condition or, if available, negative antibody to VZV	Varicella zoster immune globulin (VZIG), 5 vials (1.25 mL each) im, administered <96 h after exposure, ideally within 48 h (AIII)
II. Generally Recommended
*Streptococcus* *pneumoniae*	CD4+ count > 200/µL	23 valent poly- saccharide vaccine, 0.5 mL im [BII]	None
Hepatitis B virus	All susceptible (anti-HBc-negative) patients	Hepatitis B vaccine: 3 doses (BII)	None
Influenza virus	All patients (annually, before influenza season)	Inactivated trivalent influenza virus vaccine: one annual dose (0.5 mL) im (BIII)	Oseltamivir, 75 mg po q.d. (influenza A or B) (CIII); rimantadine, 100 mg po b.i.d. (CIII), or amantadine, 100 mg po b.i.d. (CIII) (influenza A)
Hepatitis A virus	All susceptible (anti-HAV-negative) patients at increased risk for HAV infection (e.g., illicit drug users, men who have sex with men, hemophiliacs) or with chronic liver disease, including chronic hepatitis B or hepatitis C	Hepatitis A vaccine: two doses (BIII)	None
III. Evidence for Efficacy but Not Routinely Indicated
Bacteria	Neutropenia	Granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF), 5-10 µg/kg sc q.d. x 2-4 w or granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), 250 µg/m² sc iv x 2-4 w (CII)	None
*Cryptococcus neoformans*	CD4+ count <50/µL	Fluconazole, 100-200 mg po q.d. (CI)	Itraconazole capsule, 200 mg po q.d. (CIII)
*Histoplasma Capsulatum*	CD4+ count <100/µL, endemic geographic area	Itraconazole capsule, 200 mg po q.d.(CI)	None
Cytomegalovirus	CD4+ count <50/µL and CMV antibody positivity	Oral ganciclovir, 1 g po t.i.d. (CI)	None

منابع :

1) Mandell GL , B ennett JE , Delin R ""Principles and Practice of infectious Disease 5^th edition. USA, Churchill Livingstone, 2000,P. 1500-1519

2) Braunwald , Fauci , Kasper, Hauser, Longo, Jamesen ""HARRISON'S Principles of Interned Medicine 15th edition. USA, Mcgraw - Hill Companies, 2001 P.1879-1898

3) Phillips P, Chan K. , etal "Azithromycin Prophylaxis for Mycobacterium avium Complex during the Era of Highly Active "Antiretreviral Therapy: Evaluation of a Provincial Program CID 2002 (34) P. 371 - 378

4) Chariyalertsak S. , Supparatpinyo K. , etal. "A Controlled Trial of Itraconazole as

Primary. Prophylaxis for Systemic fungal Infections in patients with Advanced "Human Immunedefiency Virus Infectio in Thiland CID 2002 (34) P. 277-283

5) Zeller V. , Truffot C., etal "Discontinuation of Secondary Prophylaxis against Disseminated Mycobacterium avium Complex Infection. and Toxoplasmic Encephalitis" CID 2002 (34) P. 662 -667

ضمائــم

گفتــــــــــــــــــــــــار هــــــــــــــــا

مقدمه

پيشگفتار

بازگشت

PDF