اپيدميولوژي باليني و كنترل بوتوليسم (Botulism)

با تاكيد بر جنبه هاي پزشكي و بهداشتي بيوتروريسم

 

دكتر حسين حاتمي

گروه آموزشي بيماريهاي عفوني و گرمسيري دانشگاه علوم پزشكي كرمانشاه

الف ـ  مقدمه و معرفي بيماري

1 ـ  تعريف و اهميت بهداشتى

بوتولوس  (Botulus) در زبان لاتين، به معني سوسيس است و علت نام گذاري اين بيماري آنست كه در اواخر قرن هيجدهم، 13 نفر از شهروندان  Wildbad  واقع در جنوب آلمان، سوسيس بزرگي را مشتركا مصرف نموده و همگي دچار اين بيماري گرديده، شش نفر آنان تلف شده اند (1 ) و لذا از آن پس چنين نامي را براي اين بيماري برگزيده اند.

 

بوتوليسم نوعي بيماري عفوني همراه با فلج شل پائين رونده اســـت كــــه در اثـــر توكسين بوتولينـوم  (Botulinum) توليد شده بوسيله گونه هاي كلوستريديوم و بويژه كلوستريديوم بوتولينوم، ايجاد ميشود (2 ). هرچند اين بيماري سابقه ديرينه دارد و اشكال مختلف باليني و راه هاي انتقال آن به خوبي شناخته شده و توصيف گرديده است ولي با توجه به اينكه اخيرا از توكسين بوتولينوم به عنوان جنگ افزار بيولوژيك نيز استفاده كرده و راه خودساخته انتشار عمدي از طريق افشانه هاي  (Aerosol) آلوده را نيز به راه هاي انتقال طبيعي افزوده و بدينوسيله بهداشت عمومي را به مخاطره انداخته اند لازم است ضمن مرور بر دانسته هاي قبلي پزشكي در زمينه اين بيماري به جنبه هاي پزشكي و بهداشتي مرتبط  باخاصيت جنگ افزاري اين عامل نيز توجه شود و با عنايت به مخاطرات احتمالي، در برنامه هاي آموزشي، اعم از نوآموزي و بازآموزي، مورد تاكيد، قرار گيرد. ناگفته نماند كه هزينه هاي بسيار بالاي درمان بيماري نيز حاكي از اهميت بهداشتي و توجه به پيشگيري از بروز آنست به طوري كه بر اساس تعرفه سال 1989 در بعضي از كشورهاي صنعتي، اين هزينه براي هر بيمار، در حدود 340000 دلار بوده است (3 ).

 

از نقطه نظر تاريخي، تروريست ها قبلا سعي كرده اند از توكسين بوتوليسم، به عنوان جنگ افزار بيولوژيك، استفاده كنند، به طوري كه انتشار افشانه ها در توكيو ژاپن و تاسيسات نظامي ايالات متحده، صورت گرفته است، مثلا در ژاپن حداقل سه مرتبه بين سال هاي 95ـ1990 به وسيله يكي از فرقه هاي آن كشور انجام شده است. ولي تمامي اين حمله ها به دلايل تكنيكي، ناموفق بوده است. لازم به ذكر است كه اين تروريست ها كلوستريديوم بوتولينوم را از خاك هاي جمع آوري شده از شمال ژاپن، به دست آورده بوده اند.

 

توليد و استفاده از توكسين بوتولينوم به عنوان يك جنگ افزار بيولوژيك احتمالي، حداقل از حدود 60 سال قبل شروع شده است به طوري كه مسئول جنگ هاي بيولوژيك ژاپن، كشت كلوستريديوم بوتولينوم را كه خاصيت كشندگي داشته است به خورد زندانيان شهر منچوري چين مي داده است. برنامه جنگ بيولوژيك ايالات متحده براي اولين بار طي دوران جنگ جهاني دوم، توكسين بوتوليسم را توليد نمود و همچنين با توجه به نگراني ناشي از توليد جنگ افزار بوتوليسم بوسيله آلمان ها، تعداد يك ميليون دوز واكسن توكسوئيد بوتوليسم را نيز مهيا كرد. ضمنا در كشورهاي ديگر جهان نيز به منظور ساختن سلاح بيولوژيك بوتوليسم، اقداماتي انجام شده است.

 

هرچند كنوانسيون منع سلاح هاي بيولوژيك و سمي در سال 1972 توليد سلاح هاي بيولوژيك و تحقيقات مربوطه را منع نموده است ولي بعضي از امضاكنندگان اين پيمان نظير عراق و شوروي سابق، بعدا دست به توليد توكسين بوتوليسم زدند. اين جنگ افزار توسط  روسيه در يكي از جزاير ارال  Aral  به آزمون گذاشته شده است. همچنين يكي از دانشمندان عالي رتبه برنامه جنگ هاي بيولوژيك شوروي سابق، اظهار نموده است كه آن كشور سعي كرده است ژن مولد توكسين كلوستريديوم بوتولينوم را در ساير باكتري ها تعبيه نمايد.

 

بعد از جنگ خليج فارس در سال 1991 عراق به بازرسان سازمان ملل، اعتراف نمود كه مقدار نوزده هزار ليتر توكسين متراكم بوتوليسم را توليد و حدود ده هزار ليتر آن را به منظور استفاده جنگ افزاري، مهيا كرده است و اين در حاليست كه 19 هزار ليتر توكسين بوتوليسم، در واقع سه برابر مقداري است كه براي از بين بردن تمامي انسان ها در سطح جهان لازم است. كشور عراق داراي موشك هاي با برد 600 كيلومتر است و حدود 13 فروند از اين موشك ها حاوي توكسين بوتوليسم، 10 فروند حاوي آفلاتوكسين و 2 فروند آن حاوي اسپور سياه زخم ميباشد. آن كشور ضمنا داراي تعداد زيادي موشك هاي مخصوص 180 كيلوگرمي جهت استفاده سريع است، يكصد بمب حاوي توكسين بوتوليسم ، پنجاه بمب حاوي اسپور سياه زخم و هفت بمب حاوي آفلاتوكسين و قابل توجه است كه سعي كرده است ترجيحا توكسين بوتوليسم بيشتري توليد كند.

 

بعضي از بررسي هاي جديد حاكي از آنست كه باتوجه به نحوه تثبيت و انتشار توكسين بوتوليسم به صورت افشانه، بايد در قدرت تخريبي پيش بيني شده قبلي چنين سلاح هائي ترديد نموده قدرت كمتري را قائل باشيم كه البته همين ميزان هم قادر به متوقف كردن طرف مقابل جنگ، ميباشد ولي وقتي از جنگ افزار بوتوليسم در بين افراد جامعه غير نظامي استفاده كنند قادر به از هم پاشيدگي و اضطراب شديد جامعه خواهد بود. مثلا تخمين زده ميشود كه آزاد كردن آئروسول بوتوليسم، قادر است تا مسافت پانصد متر در مسير باد باعث ناتواني يا مرگ 10% انسان ها بشود.

علاوه بر اين ها تروريست ها ممكن است به آلوده كردن مواد غذائي با توكسين بوتوليسم نيز بپردازند و لذا سوء استفاده از اين توكسين در مواد غذائي، ممكن است باعث يك همه گيري واحد در يك جمعيت محدود شود و يا موجب بروز طغيان هاي جداگانه و متعددي در بين افراد جامعه گردد هوشياري و نظارت دقيق پزشكان باليني بر وقوع اينگونه موارد، مسئولين بهداشتي را در كنترل سريع همه گيري، ياري خواهد داد (4 ).

2 ـ  عامل يا عوامل اتيولوژيك

كلوستريديوم بوتولينوم، باسيل بي هوازي مولد اسپوري است كه به طور طبيعي در خاك، يافت ميشود و به آساني از خاك قابل كشف، ميباشد. گونه كلوستريديوم بوتولينوم، از نظر ژنتيك، شامل چهار گروه مختلف ميباشد به طوري كه فقط  از نظر توليد توكسين، شبيه يكديگر هستند و از نظر ساير ويژگي ها متفاوتند. توكسين بوتوليسم از هفت تايپ آنتي ژنيك تشكيل شده است كه آنها را با حروف  A  تا  G  نامگذاري نموده اند. اين توكسين ها با بهره گيري از عدم خنثي سازي متقابل بوسيله آنتي توكسين ها نامگذاري شده اند به طوري كه آنتي توكسين  A  قادر به خنثي سازي توكسين هاي  B  تا  G  نمي باشد.

 

از تايپ هاي مختلف توكسين به عنوان شاخص هاي اپيدميولوژيك نيز استفاده مي كنند. يادآور ميشود كه علاوه بر كلوستريديوم بوتولينوم، سويه هاي خاصي از كلوستريديوم براتي  (C. Baratii) و كلوستريديوم بوتيريكوم  (C. Butyricum) نيز قادر به توليد توكسين بوتوليسم هستند. توكسين بوتوليسم نوعي پلي پپتيد ساده دو زنجيره اي است كه از يك زنجيره سنگين 70 كيلودالتوني و يك زنجيره سبك 50 كيلو دالتوني كه به وسيله پيوند دي سولفيدي به هم متصل شده اند تشكيل شده اســت. زنجيره سبك توكسين، نوعي اندوپپتيداز حاوي  ++Zn است كه با اتصال به غشاء انتهائي  (Terminal mambrane) اعصاب حركتي، باعث انسداد وزيكول هاي حاوي استيل كولين و ايجاد فلج شل، ميگردد.

 

مقدار كشنده اين توكسين براي انسان مشخص نشده است ولي بر اساس مطالعاتي كه بر روي نخستي هاي غير انسان انجام شده است قابل تخمين ميباشد0 بر اين اساس مقدار كشنده اين توكسين براي يك انسان 70 كيلوگرمي از طريق تزريق داخل وريدي يا عضلاني ، 15/0ـ09/0 ميكروگرم، از طريق استنشاقي 90/0ـ70/0 ميكروگرم و از طريق خوراكي، بالغ بر 70 ميكروگرم ميباشد (4 )0 به عبارت ديگر مقدار كشنده توكسين بوتوليسم، حدود 001/0 ميكروگرم  /  كيلو گرم وزن بدن است و حال آنكه دوز كشنده گاز اعصاب  VX  به عنوان قوي ترين ماده اي كه تا به حال به سلاح شيميائي تبديل شده است 15 ميكروگرم  /  كيلوگرم است (5 ). يادآور ميشود كه توكسين بوتوليسمي كه به عنوان دارو در دسترس ميباشد نمي تواند مورد سوء استفاده بيوتروريست ها قرار گيرد زيرا هر ويال تايپ  A  حاوي فقط  3/0 درصد دوز كشنده از راه استنشاقي و 005/0 درصد دوز كشنده خوراكي توكسين بوتوليسم ميباشد.

 

توكسين بوتوليسم، قوي ترين سم شناخته شده به حساب مي آيد، به طوري كه استنشاق يك گرم از نوع كريستالين آن مي تواند منجر به مرگ يك ميليون نفر بشود. هرچند محدوديت هاي تكنيكي، مانع بزرگي بر سر راه چنين انتشاري ميباشند. اساس اين قدرت خارق العاده را خواص آنزيمي توكسين مزبور، تشكيل مي دهد. اين توكسين نوعي پروتئيناز " روي" است كه قادر به درهم شكستن يك يا چند اتصال پروتئيني كه در محل وزيكول هاي عصبي باعث آزاد شدن استيل كولين در محل اتصال عصب و عضله ميشوند، ميباشد.

 

جاي بسي تاسف است كه درست در لحظات تاريخي كه توكسين بوتوليسم به عنوان يك دارو در درمان بيماريهاي انسان مجوز مصرف دريافت كرده است در عين حال به عنوان يك جنگ افزار بيولوژيك نيز مورد استفاده قرار گيرد.

 

اين توكسين در بعضي از كشور هاي صنعتي، به عنوان داروي كجي گردن (Torticollis)  ، دوبيني و  Belepharospasm  مرتبط  با ديس توني، مورد مصرف قرار مي گيرد.  همچنين در درمان بيماريهاي شايعي نظير سردرد ميگرني، درد مزمن كمر، حمله (Stroke) ، آسيب هاي ضربه اي مغز، فلج مغزي، آشالازي مري و انواع ديس توني ها به مصرف ميرسد.

 

جدول 1 ـ  بعضى از ويژگى هاى اپيدميولوژيك توكسين هاى بوتولينوم (6 )

 

 

در 135 فقره طغيان بوتوليسم طي سال هاي 1996ـ1980 در يكي از كشورهـاي صنعتي، تايپ  A  در 1/54% موارد، تايپ  B  در 8/14% موارد، تايپ  E  در 7/26% موارد، تايپ  F  در 5/1% موارد و موارد نا مشخص در 3% موارد رخ داده است.

 

توكسين هاي تايپ  D  و  C  باعث ايجاد بوتوليسم در حيات وحش و حيوانات اهلي ميشود ولي باعث ايجاد مسموميت غذائي انسان نشده اند، با اين وجود به نظر ميرسد انسان نيز نسبت به اين توكسين ها حساس باشد زيرا در پريمات هاي غير انسان نيز بيماريزا هستند و توكسين  G  نيز معمولا باعث مسموميت غذائي انسان نميشود. كارآزمائي بوسيله افشانه هاي آلوده به توكسين هاي تايپ  C  و  D  در ميمون ها نشان داده است كه اين حيوانات در مقابل اين توكسين ها حساسند (4 )0 در جدول 1 به بعضي از ويژگي هاي اپيدميولوژيك توكسين هاي بوتولينوم ، پرداخته شده است.

 

جايگاه توكسين بوتولينوم در طبقه بندى جنگ افزارهاى بيولوژيك

همانطور كه در مبحث اپيدميولوژي بيوتروريسم نيز ذكر شد جنگ افزار هاي بيولوژيك را بر اساس بعضي از ويژگي هاي مشترك آن ها به سه گروه، طبقه بندي مي كنند و توكسين بوتولينوم را جزو گروه " الف" قرار ميدهند. ويژگي هاي اين گروه عبارتست از :

 

1 ـ  به آساني منتشر ميشوند و يا از فردي به فرد ديگر انتقال مي يابند0 (توكسين بوتولينوم را مي توان به آساني تهيه و منتشر كرد ولي فاقد قابليت انتقال از فردي به فرد ديگر ميباشد) 0

 

2 ـ  موارد مرگ زيادي به بار مي آورند و اثرات مهمي بر بهداشت عمومي، اعمال مي نمايند. (توكسين بوتولينوم به عنوان قوي ترين سلاح ميكروبيولوژيك به حساب مي آيد) 0

 

3 ـ  باعث ايجاد وحشت عمومي و از هم پاشيدگي جامعه ميگردند. (در موارد مسموميت شديد در عرض يك روز ممكن است انسان هاي كاملا سالم را به سرعت به كام مرگ فرو ببرد و يا منظره هاي وحشتناك فلج پائين رونده را ايجاد كند) 0

 

4 ـ  جهت جبران لطمات بهداشتي ناشي از آنها و سازماندهي مجدد، نياز به عمليات ويژه اي ميباشد (7 ).

ب ـ  اپيدميولوژي توصيفي و وقوع بيماري  OCCRRENCE) )

1 ـ  دوره نهفتگى

سرعت و شدت بروز علائم بوتوليسم در ارتباط  مستقيمي با مقدار توكسين جذب شده ميباشد. دوره كمون بيماري از 2 ساعت تا 8 روز ميتواند متغير باشد ولي به طور معمول، 72ـ12 ساعت بعد از صرف غذاي آلوده رخ ميدهد. در يكي از طغيان هاي بزرگ بيماري، موارد جديدي به فاصله سه روز بعد از موارد اوليه، حادث گرديده است (4 ) و دوره كمون بوتوليسم زخم، قدري طولاني تر از بوتوليسم غذائي ميباشد (8 ) ولي دوره نهفتگي بوتوليسم استنشاقي، مشخص نمي باشد زيرا تا به حال موارد معدودي در انسان رخ داده است. از طرفي اين دوره در ميمون در حدود 80ـ12 ساعت محاسبه شده (4 ) و در ارتباط  با مقدار افشانه به كار رفته بوده است (9 ). ضمنا در سه مورد شناخته شده انساني، اين دوره در حدود 72 ساعت بوده است ولي احتمالا در اين موارد، مقدار توكسيني كه به صورت افشانه وارد ريه ها شده است مقدار ناچيزي بوده است (4 ).

2 ـ  سير طبيعى

شدت علائم بوتوليسم ممكن است از بيماري به بيمار ديگر متفاوت باشد، به طوري كه در برخي از بيماران فقط  باعث ايجاد خستگي خفيفي مي شود و در بعضي ديگر در عرض يك روز منجر به مرگ، مي گردد و از اين لحاظ  يكي از علل مرگ ناگهاني به حساب مي آيد (10 ).

 

اين بيماري به طور طبيعي به سه شكل بوتوليسم غذائي، بوتوليسم زخم و بوتوليسم روده اي (شيرخواران و بالغين) عارض ميشود. تمامي اشكال باليني بوتوليسم در اثر راه يافتن توكسين به گردش خون از طريق يك سطح مخاطي نظير روده و ريه و يا محل زخم ايجاد ميشود و توكسين مزبور، قادر به نفوذ به پوست سالم نمي باشد. ضمنا بوتوليسم زخم و بوتوليسم روده اي، نوعي بيماري عفوني ناشي از توليد توكسين كلوستريديوم بوتولينوم در نسوج فاقد حيات (زخم) يا فضاي داخل روده ميباشد و ارتباطي به آزاد سازي توكسين بوسيله بيوتروريست ها ندارد (4 ). لازم به تاكيد است كه در بوتوليسم غذائي، ايلئوس پاراليتيك، يبوست شديد و احتباس ادراري، شايع است (8 ).

 

علاوه بر اشكال باليني سه گانه مذكور، شكل باليني ديگري از بيماري كه ساخته دست انسان است نيز وجود دارد كه بوتوليسم استنشاقي، ناميده ميشود و در اثر آزاد سازي افشانه هاي حاوي توكسين بوتوليسم، عارض ميگردد. اين شيوه انتقال در پريمات هاي غيرانسان، به آزمون گذاشته شده و بيوتروريست ها نيز به آن مبادرت كرده اند و سه مورد اتفاقي آن در آلمان غربي در پرسنل دامپزشكي نيز اتفاق افتاده است.

 

وقتي توكسين بوتوليسم جذب بدن شد از طريق سيستم گردش خون به سيناپس هاي كولينرژيك محيطي و اساسا به محل هاي اتصال عصب و عضله ميرسد و به طرز غير قابل برگشتي متصل گرديده به طريقه آنزيمي باعث انسداد آزاد شدن استيل كولين در اين محل ها ميشود و لذا تمامي اشكال بوتوليسم انساني از يك چهره نرولوژيك مشتركي برخوردارند ولي با اين وجود در بوتوليسم غذائي ممكن است قبل از بروز علائم نرولوژيك، با علائم گوارشي نظير كرامپ هاي شكمي، تهوع، استفراغ يا اسهال مواجه شويم كه شايد ناشي از ساير متابوليت هاي باسيل ها باشد و در رابطه با توكسين خالص شده، به اثبات نرسيده است.

بوتوليسم، نوعي بيماري حاد فاقد تب است كه باعث ايجاد فلج قرينه پائين رونده اي ميشود كه هميشه از سيستم عضلاني بولبر، آغاز ميگردد. به طوري كه بوتوليسم بدون فلج هاي متعدد اعصاب مغزي، رخ نمي دهد. تظاهرات باليني بيماري ارتباطي به تايپ توكسين ها ندارد ولي سرعت بروز و وسعت گرفتاري به نحو بارزي در بيماران مختلف، متفاوت است. مثلا بعضي از بيماران ممكن است علائم مختصري را نشان دهند در حاليكه بعضي ديگر ممكن است چنان به شدت مبتلا شوند كه ماه ها نياز به دستگاه تنفس مصنوعي داشته باشند، البته سرعت بروز علائم و شدت فلج، در ارتباط  با مقدار توكسين جذب شده و راه يافته به سيستم گردش خون است. مطالعات اخير، نشان دهنده جوانه زدن مجدد آكسون ها به داخل عضلات فلج شده ميباشد. پديده اي كه در بالغين ممكن است هفته ها تا ماه ها به طول بيانجامد.

 

بيماران مبتلا به بوتوليسم، به نحو مشخصي دچار اشكال در ديدن، صحبت كردن و بلع هستند و يافته هاي نرولوژيك بارز در تمامي اشكال بوتوليسم، عبارتست از : افتادگي پلك، دوبيني، تاري ديد، گشادي مردمك يا مردمكي كه به آهستگي نسبت به نور پاسخ مي دهد، ديزآرتري، ديس فوني و اختلال بلع. به علت انسداد كولينرژيك پاراسمپاتيك محيطي، دهان بيماران ممكن است خشك و ناحيه حلق 

آنها قرمز رنگ باشد. تغييرات حسي، بروز نمي كند.

نمودار 1 ـ  موارد مرگ ناگهانى ناشى از بوتوليسم شيرخواران

 

وقتي فلج از محدوده عضلات بولبر، تجاوز نمايد كاهش توانائي كنترل گردن، هيپوتوني و ضعف شديد نيز حادث ميشود. ديسفاژي و كاهش رفلكس محافظت كننده  Gag  ممكن است نياز به انتوباسيون داشته باشد و استفاده از دستگاه تنفس مصنوعي را ايجاب كند. رفلكس هاي تاندوني عمقي نيز در آغاز بيماري ممكن است ظاهر شوند ولي پايدار نبوده و در روز هاي بعد از شدت آنها كاسته شده و يا از بين مي روند. در بيماران درمان نشده ممكن است مرگ ناشي از انسداد راه هاي تنفسي به علت فلج عضلات حلق يا قسمت فوقاني دستگاه تنفس و ناكافي بودن حجم جاري به علت فلج ديافراگم و عضلات تنفسي فرعي، حادث شود.

 

از آنجا كه بوتوليسم، نوعي مسموميت به حساب مي آيد مبتلايان به اين بيماري فاقد تب بوده نهايتا به علت عفونت هاي ثانويه اي نظير پنوموني آسپيراسيوني و امثال آن ممكن است دچار تب نيز بشوند. ضمنا توكسين بوتوليسم به پارانشيم مغز نفوذ نميكند و لذا افراد مبتلا به بوتوليسم، دچار اختلال هوشياري نمي باشند ولي دچار سستي بوده و به علت فلج بولبر، برقراري ارتباط  نيز براي آنان مشكل است (4 ).

 

دوره بيماري در انسان و حيوانات، عمدتا به مقدار سم مصرف شده، بستگي دارد و هنگامي كه دوز كشنده اي از توكسين وارد بدن گردد، بيماري حاد بوده و ميزان مرگ نيز زياد خواهد بود. در صورت مصرف مقادير كمتري از توكسين، شكل طولاني تر بيماري، حدود يك هفته يا بيشتربه طول مي انجامد (11 ).

 

بوتوليسم شيرخواران با يبوست، اشكال در شير خوردن، هيپوتوني، افزايش تراوش آب دهان و گريه ضعيف، ظاهر ميشود و گاهي انسداد راه هاي تنفسي فوقاني، اولين علامت بيماري را تشكيل ميدهد (3 ). عوارض

بوتوليسم شيرخواران عبارتست از سندروم ديسترس تنفسي بالغين، آسپيراسيون، شكستگي استخوان ران، ترشح نامتناسب هورمون آنتي ديورتيك، پنوموني، اتيت مياني، آتلكتازي عود كننده، تشنج ناشي از هيپوناترمي، سپتي سمي، پنوموتوراكس فشاري (Tension) ، عفونت ادراري، استنوز ناحيه زير گلوت، گرانولوم تراشــه 000 و تراكئيت (12 ).

 

بيماري ناشي از توكسين  A  شديد تر از تايپ  B  است 0 بوتوليسم شيرخواران ممكن است باعث ايجاد مرگ ناگهاني بشود. همانطور كه در نمودار 1 نيز ملاحظه ميگردد بر اساس مطالعاتي كه در بيش از 12 هزار مورد مرگ ناگهاني ناشي از بوتوليسم در شيرخواران صورت گرفته است اغلب موارد آن در سه ماهه اول زندگي اتفاق افتاده است (13). ميزان مرگ ناشي از بيماري در سنين بالاتر از 60 سالگي بيشتر از سنين پائينتر است (8)0 ضمنا طبق اطلاعات موجود، ميزان مرگ ناشي از بوتوليسم، قبل از فراهم شدن امكانات و وسايل فعلي مراقبت ويژه، در حدود 60% بوده است ولي در حال حاضر بر اساس بعضي از گزارشات در صورت تشخيص و درمان سريع، ميزان مرگ ناشي از بيماري در حدود 4% ميباشد (3 ).

3 ـ  انتشار جغرافيائى

I ـ  وضعيت جهانى و منطقه اى بيمارى

بوتوليسم ناشي از آلودگي طبيعي مواد غذائي، بيماري نادري است به طوري كه در بعضي از كشور هاي

نقشه 1 ـ  موارد گزارش شده بوتوليسم ناشى از آلودگى غذائى در سطح جهان (6)

نقشه 2 ـ  موارد گزارش شده بوتوليسم شيرخواران در سطح جهان (6)

 

بزرگ صنعتي سالانه فقط  9 طغيان و به طور متوسط  24 مورد بيماري در سال گزارش ميشود (4 ). اين بيماري انتشار جهاني دارد و موارد تك گير، خانوادگي و همه گيري هاي محدود ناشي از آن  در مناطقي كه فراورده هاي غذائي را تحت شرايطي تهيه مي كنند كه اسپورها به هنگام طبخ به طور كامل از بين نمي روند، گزارش شده است. همچنين مواردي از بوتوليسم شيرخواران، از پنج قاره جهان گزارش گرديده ولي ميزان بروز واقعي آن مشخص نمي باشد (14 ). در نقشه 1 و 2 موارد گزارش شده بوتوليسم ناشي از آلودگي مواد غذائي و نوع شيرخواران، در سطح  جهان نشان داده شده است.

 

II ـ وضعيت بيمارى در ايران با تاكيد بر آندميسيته و مطالعات انجام شده

طي مطالعه ده ساله اي در انستيتو پاستور ايران جمعا  193 مورد كلوستريديوم بوتولينوم، تشخيص داده شده است. نمونه هاي مورد مطالعه، شامل مدفوع، سرم خون و زخم بيماران و همچنين انواع ماهي هاي درياي خزر و نيز برخي از كنسروها و مواد غذائي نمونه برداري شده از نواحي مختلف كشور بوده است. توزيع و وفور سروتيپهاي تعيين شده شامل 140 مورد سروتيپ E (52/72%)،  28 مورد سروتيپ A (5/14%)، 24 مورد سروتيپ B   (43/12%)   و 1 مورد سروتيپC  (5/0%)  كلوستريديوم بوتولينوم بوده و سروتيپ هاي  D  و  F  و  G  مشاهده نشده است. از لحاظ  آلودگي انواع ماهيها با سروتيپهاي مورد مطالعه، مشخص گرديده كه بالاترين درصد آلودگي مربوط  به ماهي هاي درياي خزر خصوصا كپورماهي و همچنين ماهيهاي شور، دودي و تخم ماهي شور و نيز كنسرو ماهي با سروتيپ  E  كلوستريديوم بوتولينوم بوده و آلودگي باسروتيپهاي  A  و  B  كلوستريديوم بوتولينوم نيز درماهي ها، كنسروهاي نخود فرنگي، لوبيا سبز، خيار شور، كشك، عسل و يك مورد سروتيپ  C  در مدفوع پرندگان، مشاهده شده است و در بررسي نمونه هاي مدفوعي شيرخوران 11ـ1 ماهه كه از نظر بوتوليسم شيرخواران، مورد مطالعه قرارگرفته اند، سوش كلوستريديوم بوتولينوم، را نيافته اند (15 ).

 

در اواخر سال 1375 بيش از پنجاه نفر از سكنه لوشان در استان گيلان، دچار علائم منطبق بر بوتوليسم شده 19 نفر آنان در بيمارستان لقمان حكيم تهران بستري ميشوند و مشخص ميگردد كه منبع آلودگي شامل پنير محلي بوده است (17 ).

 

طي مطالعه ديگري كه در دانشگاه تربيت مدرس تهران بر روي نمونه هاي مختلف محيطي، انجام شده است مشخص گرديده است كه تيپ  A  شايعترين ارگانيسم جداشده بوده است (16 ).

 

در سال 1377 پنج نفر از اعضاء يك خانواده در همدان، پس از صرف ترشي خانگي و خيار شور، يكي بعد از ديگري دچار علائم منطبق بر بوتوليسم شده در بيمارستان، بستري و تحت درمان قرار ميگيرند. اولين بيمار پسر 12 ساله اي بوده كه در آبان ماه 1377 با علائم باليني پتوز دو طرفه پلك ها، دو بيني، تاري ديد، اختلال در تكلم ، ضعف اندام ها و ديسترس تنفسي با تشخيص احتمالي بوتوليسم در  ICU  بستري شده و يك هفته بعد، مادر 30 ساله بيمار و دايي 18 ساله و 9 روز بعد عمه 24 ساله و پسر عمه او نيز با همان علائم، بستري ميشوند0 تمام بيماران در منزل بيمار اول، خيار شور و ترشي خانگي خورده بوده اند. بيماران مزبور، پس از دريافت سرم تري والانت، جان سالم به در مي برند (18 ).

 

علاوه بر موارد فوق، موارد ديگري نيز در چاه بهار به دنبال مصرف ماهي كپور، در تهران پس از مصرف تون ماهي جنوب و 000 رخ داده و در بيمارستان لقمان حكيم تهران بستري شده اند (19 ). از مجموعه اين مطالعات مي توان نتيجه گرفت كه اسپور، توكسين و در نتيجه بيماري بوتوليسم انساني در ايران هم نظير ساير نقاط  جهان وجود دارد و از طريق غذاهاي سنتي يا كنسروهاي حرارت نديده، منتقل ميشود.

4 ـ  روند زمانى

روند زماني و الگوي فصلي خاصي وجود ندارد.

5 ـ  تاثيرسن، جنس، شغل و موقعيت اجتماعى

گروه هاي سني مختلف در مقابل اين بيماري حساس ميباشند و توزيع جنسي متفاوتي نيز وجود نـــدارد (14 ). ميانگين سني شيرخواراني كـه بـا شير خشك تغذيه مي شـده انـد كمتـر از شيرخواران شير مادر خوار، بوده است (7/6 هفته در مقابل 8/13 هفته) (13 ).

6 ـ  تاثير عوامل مساعد كننده

ممكن است شير مادر باعث تعديل شروع ناگهاني بيماري در شيرخواران و كاهش شدت علائم بوتوليسم گردد (13 ) ولي در مجموع ، عوامل مساعد كننده بوتوليسم شيرخواران مشخص نمي باشد و اغلب موارد بيماري در سنين كمتر از شش ماهگي عارض شده و با استقرار فلور طبيعي روده از ميزان حساسيت نسبت به اين شكل بوتوليسم، كاسته ميشود. ضمنا عوامل مساعد كننده بوتوليسم عفوني بزرگسالان (بوتوليسم شيرخواران در بزرگسالان) نيز مشخص نشده است ولي بيماران ممكن است سابقه بيماري گوارشي قبلي، جراحي يا دريافت آنتي بيوتيك اخير را ذكر كنند (8 ).

7 ـ  حساسيت و مقاومت در مقابل بيمارى

 

حساسيت نسبت به اين بيماري، عموميت دارد (14 ) و حتي پس از ابتلاء به بوتوليسم شديد و بهبودي بعدي هم ايمني محافظت كننده اي ايجاد نميشود و ابتلاء مكرر به اين بيماري گزارش شده است (3 ).

8 ـ  ميزان حملات ثانويه

عليرغم دفع كلوستريديوم بوتولينوم و توكسين آن به مدت چندين ماه از طريق مدفوع بيماران مبتلا به بوتوليسم شيرخواران، و دفع آن به مدت كوتاهتري از طريق مدفوع مبتلايان به بوتوليسم ناشي از مسموميت غذائي، تا بحال حتي يك مورد انتقال انسان به انسان هم گزارش نشده است (14 ).

9 ـ  منابع و مخازن، نحوه انتقال و دوره قابليت سرايت

اسپورهاي كلوستريديوم بوتولينوم را از خاك مناطق مختلف جهان جدا كرده اند. اين اسپورها در فراورده هاي كشاورزي و از جمله در عسل نيز به فراواني يافت مي گردند و وجود آنها در رسوبات دريائي و محتويات روده حيوانات و ازجمله ماهي نيز به اثبات رسيده است (14 ).

 

توكسين بوتوليسم در محلول ها فاقد رنگ و بو و طعم خاصي است و به آساني به وسيله حرارت 85 درجه سانتيگراد در عرض 5 دقيقه غيرفعال ميشود و لذا بوتوليسم ناشي از مصرف غذا هميشه از طريق غذاهائي منتقل ميشود كه حرارت نديده و يا به اندازه كافي حرارت نديده باشند. از طرفي اين توكسين از طريق هر نوع غذائي ممكن است انتقال يابد ولي رايج ترين غذاهاي آلوده شناخته شده عبارتند از كنسرو سبزيجات با اسيديته پائين، باقلا، فلفل، هويج و غلات.

 

يكي از تازه هاي اپيدميولوژيك اين بيماري وقوع بوتوليسم ناشي از مصرف غذاهاي غير كنسرو، در رستوران ها يا تهيه آن ها از اغذيه فروشيها ميباشد. ضمنا احتمال آلودگي پياز، سير سرخ كرده و سوس پنير در رستوران ها به اثبات رسيده است. همچنين ماهي هائي كه محتويات شكم آنها را بطور كامل تخليه نكرده اند، ماست، خامه  (Cream cheese) و بادام زميني.

 

بوتوليسم و توكسين بوتولينوم، مسري نيستند و از فردي به فرد ديگر منتقل نمي شوند در حاليكه اگر از وجود ميكرب ديگري استفاده كرده و با ايجاد تغييراتي در آن توانسته باشند بدينوسيله توكسين بوتولينوم را توليد كنند ضمن ايجاد مسموميت، ممكن است مسري نيز واقع شود.

 

هرچند با توجه به ماهيت توكسين بوتوليسم، انتظار ميرود جهت آلوده كردن آبهاي آشاميدني هم مورد استفاده قرار گرفته باشد ولي تا كنون حتي يك مورد بوتوليسم ناشي از آلودگي آب، گزارش نشده است كه ميتواند حداقل به دو علت باشد : 1 ـ  توكسين بوتوليسم، به سرعت در مقابل اقداماتي نظيـر كلرينه كردن و هوادهـــي  (Aeration) آب هاي آشاميدني، غيرفعال ميشود، 2 ـ  براي آلودگي موثر آب ها نياز به توليد مقادير زياد و آزاد سازي منظم توكسين بوتولينوم است كه عملا مشكل است. لازم به ذكر است كه اين توكسين در آب هاي تصفيه نشده و در نوشابه ها به مدت چند روز پايدار باقي مي ماند و لذا طي بروز طغيان بيماري در صورتيكه هيچ راه شناخته شده ديگري به اثبات نرسد به اين موضوع نيز بايد توجه داشته باشيم.

 

در صورتيكه براي انتشار توكسين از مواد غذائي، سوء استفاده شود طغيان حاصله را بايد از طغيان طبيعي بوتوليسم، بازشناسيم. طي 20 سال گذشته اپيدميولوژي بيماريهاي منتقله از طريق غذا از وضعيت سنتي آن كه ناشي از غذاهاي خانگي بوده، فراتر رفته و بيشتر ناشي از غذاهاي كنسرو شده در مراكز تهيه مواد غذائي است و لذا اين خصوصيات، منجر به رد گم كردن تروريست ها ميشود (4 ).

ج ـ  پيشگَيري و كنترل

هدف طب، حفظ  تندرستي در زمان سلامت و اعاده آن به هنگام بيماريست

(ابن سينا)

الف ـ  پيشگيرى اوليه به منظور حفظ  افراد سالم

ارتقاء آگاهي هاي بهداشتي مردم در مورد اين بيماري اعم از راه هاي انتقال و علائم باليني اوليه آن و تاكيد بر اينكه هرگز از مواد غذائي كه يك بار حرارت ديده و سپس در محيط  خارج، يخچال يا داخل فريزر سرد گرديده و يا به كنسرو تبديل گرديده است بدون گرم كردن مجدد استفاده نكنند و با مشاهده اولين علائم بيماري هرچه سريعتر به مراكز بهداشتي درماني، مراجعه كنند، از اهميت بهداشتي والائي برخوردار است و اقلا از بروز بوتوليسم ناشي از مسموميت طبيعي يا عمدي مواد غذائي مي تواند پيشگيري كند كه اساس پيشگيري اوليه را تشكيل مي دهد و در صورتي كه خود بيماران با بهره گيري از آموزش هاي قبلي، با بروز اولين علائم باليني در اسرع وقت به پزشكان آگاه، مراجعه كنند بدون شك، در اغلب موارد، موجبات نجات جان خود و ساير افراد جامعه در معرض خطر را فراهم خواهند نمود و به اهداف پيشگيري ثانويه نيز جامه عمل خواهند پوشاند.

 

يخچال گذاري مواد غذائي، تاثير ناچيزي بر سركوب كلوستريديوم بوتولينوم، اعمال مي كند، به طوري كه در دماي كمتر از 3 درجه سانتيگراد، رشد تمامي سويه هاي باكتري، متوقف ميشود ولي در دماهاي بالاي 10 درجه سانتيگراد به رشد خود ادامه مي دهند. از طرفي اسپور و توكسين توليد شده در دماهاي پائين به مدت نامحدودي زنده و فعال باقي مي مانند و در صورتي كه غذا هاي آلوده نگهداري شده در فريزر ماه ها بعد مجددا مصرف شوند و قبل از مصرف حرارت كافي نبينند باعث آلودگي مصرف كنندگان، خواهند شد (1 ).

 

با توجه به ارتباط  قطعي بوتوليسم شيرخواران و عسل، توصيه شده است از تغذيه شير خواران باعسل، اكيدا خودداري شود (13 ).

 

پيشگيري از بوتوليسم در حضور آنتي بادي خنثي كننده در سرم انسان، امكان پذير است و لذا ايمني انفعالي را با تجويز آنتي توكسين اسبي يا ايمونوگلوبولين هيپر ايمون انساني و ايمني فعال را با تجويز توكسوئيد بوتولينوم، مي توان القاء نمود.

 

استفاده از آنتي توكسين به منظور پروفيلاكسي بعد از تماس، با توجه به كمياب بودن و حساسيت زائي اين فراورده، محدود ميباشد و لذا با عنايت به خطرات اين فراورده در مورد اينكه آيا لازم است به منظور پروفيلاكسي بعد از تماس در افرادي كه احتمال ورود توكسين بوتوليسم به بدن آنها وجود دارد و هنوز دچار بيماري نشده اند، مورد استفاده قرار گيرد يا خير اطمينان كافي وجود ندارد ولي طي مطالعه محدودي تعداد هفت ميموني را كه در معرض افشانه توكسين بوتوليسم قرار گرفته بودند قبل از بروز علائم باليني، تحت پوشش آنتي توكسين قرار دادند و مشاهده كردند كه همگي زنده ماندند در حاليكه از چهار ميموني كه در شرايط  مشابهي آلوده گرديده و پس از ظاهر شدن علائم نرولوژيك، تحت درمان با آنتي توكسين مزبور قرار گرفتند 2 مورد آنها تلف شدند. از طرفي تمامي ميمون هائي كه آنتي توكسين را قبل از قرار گرفتن در معرض افشانه آلوده، دريافت كرده بودند نيز هيچيك از علائم اين بيماري را نشان ندادند.

 

در حال حاضر با توجه به منافع و مضرات آنتي توكسين بوتوليسم، طي طغيان هاي ناشي از مصرف مواد غذائي آلوده، افراد مواجهه يافته بدون علامت را از نزديك تحت نظارت قرار داده با ظهور اولين علائم باليني بيماري، آنتي توكسين را سريعا به آنان تجويز مي كنند كه چنين اقدامي را طي انتشار عمدي توكسين بوتوليسم نيز مي توان انجام داد.

 

مركز كنترل بيماريها در ايالات متحده، نوعي توكسوئيد پنج ظرفيتي  (ABCDE) را براي استفاده اضطراري كاركنان آزمايشگاه ها و افراد ارتش آن كشور تهيه نموده و يك واكسن نوتركيب را نيز در دست تهيه دارد. ضمنا توكسوئيد پنج ظرفيتي به مدت بيش از 30 سال به منظور ايمنسازي بيش از 3000 نفر از كاركنان آزمايشگاه ها در بسياري از كشورهاي جهان مصرف شده است.

 

هرچند از نقطه نظر تئوريك، ايمنسازي مردم با توكسوئيد بوتوليسم، باعث رفع خطر بوتوليسم ناشي از توكسين هاي  A  تا  E  ميشود ولي ايمنسازي گسترده،  نه آسان است و نه مطلوب زيرا كمبود توكسوئيد و نادر بودن بيماري طبيعي، مصرف اين فراورده را محدود مينمايد و بنابراين در حال حاضر پروفيلاكسي قبل از تماس براي افراد جامعه نه توصيه ميشود و نه امكان پذير است 0 يادآور ميشود كه توكسوئيد بوتوليسم در عرض چند ماه باعث ايجاد مصونيت مي شود و لذا به منظور پروفيلاكسي بعد از تماس، مناسب نمي باشد (4 ).

 

آلودگى زدائى

عليرغم قوي بودن توكسين بوتوليسم، مقاومت آن بسيار كم است و به سرعت خنثي ميگردد، به طوري كه در هوا در عرض 12 ساعت و در مقابل تابش نور خورشيد در عرض 3ـ1 ساعت خنثي مي شود. ضمنا حرارت 80 درجه سانتيگراد در عرض 30 دقيقه و 100 درجه سانتيگراد در عرض چند دقيقه باعث خنثي نمودن آن ميگردد. همچنين در آب هاي حاوي 3 ميلي گرم  /  ليتر كلر آزاد به فاصله 20 دقيقه تا بيش از 7/99% و در آب هاي تصفيه شده معمولي كه حاوي 4/0% كلر آزاد هستند در عرض 20 دقيقه تا 84% آن خنثي ميگردد (9 ) و بر اين اساس، غذا هاي آلوده اي كه حرارت كافي ببينند قابل مصرف خواهند بود ولي با اين وجود توصيه شده است تمامي غذاهائي را كه مشكوك به آلودگي هستند بايد از دسترس مصرف كنندگان، دور نموده جهت بررسي هاي لازم به مسئولين بهداشتي ، تحويل داد تا مورد آزمايش قرار گيرند.

 

مدت دوام توكسين بوتوليسمي كه از طريق افشانه هاي آلوده در محيط، منتشر شده است بستگي به شرايط  جوي و اندازه ذرات افشانه ها دارد. به طوري كه افزايش شديد دما و رطوبت، باعث كاهش مقدار توكسين ميشود و افشانه هاي بسيار ريز نيز سرانجام در هوا پخش شده و رقيق و بي اثر مي گردند و از آنجا كه در هر دقيقه 1% توكسين هاي آزاد شده بوسيله افشانه ها خنثي ميگردد كل توكسين آزاد شده در عرض 2 روز خود به خود خنثي خواهد شد.

 

با توجه به اينكه توكسين هاي منتشر شده از طريق آئروسول در عرض 2 روز خنثي ميگردد و اينكه دوره كمون بيماري حدود 3ـ2 روزه است انتشار مخفيانه افشانه هاي آلوده به توكسين بوتوليسم، زماني كشف ميگردد كه ديگر نياز به پيشگيري از تماس هاي بعدي نخواهد بود.

 

در صورت تماس با افشانه هاي مشكوك، مي توان با استفاده از عرق گير، پيراهن، شال گردن يا دستمال، بلافاصله جلو صورت را گرفت زيرا توكسين بوتوليسم به پوست سالم نفوذ نمي كند ولي قادر به نفوذ به غشاء هاي مخاطي ميباشد. ضمنا پس از قرار گرفتن در معرض افشانه هاي آلوده بايد به شستن لباس ها و پوست بدن با آب و صابون، اقدام كرد و اشياء و سطوح آلوده را در صورتي كه نتوان به مدت چند روز به حال خود رها نمود با محلول سفيد كننده هيپوكلريت 01/0 درصد تميز نمود (4 ).

 

كنترل عفونت

كاركنان پزشكي كه در خدمت بيماران مبتلا به بوتوليسم هستند بايستي احتياط هاي همه جانبه را مراعات كنند ولي نيازي به ايزوله كردن بيماران مبتلا به بوتوليسم، نمي باشد.

ب ـ  پيشگيرى ثانويه به منظوراعاده سلامتى افراد بيمار و جلوگيرى از بروز عوارض و احتمالا قطع زنجيره انتقال

كشف سريع طغيان ناشي از بوتوليسم طبيعي يا عمدي، مستلزم ظن قوي باليني است. تشخيص طغيان بوتوليسم ناشي از رهاسازي افشانه هاي آلوده، كار مشكلي نيست، زيرا در اينصورت با تعداد زيادي بيمار كه از نظر زمان و مكان، تماس مشترك و مشابهي داشته و فاقد سابقه مصرف غذاي مشتركي هستند، مواجه ميشويم، هرچند ممكن است شناسائي تماس هاي مشترك در ابتدا به دليل جابه جائي انسان ها مشكل باشد (4 ). توجه به نكات زير ممكن است به تشخيص زودرس بيماري كمك نمايد:

1 ـ  عدم وجود تب مگر زماني كه يك عارضه عفوني، حادث شود

2 ـ  قرينه بودن تظاهرات عصبي

3 ـ  هوشياري و پاسخ دهي بيمار

4 ـ  عدم وجود اختلال حسي به استثناء تاري ديد

5 ـ  طبيعي بودن ضربانات قلب يا كاهش ضربانات در صورتي كه هيپوتانسيون وجود نداشته باشد (3 ).

 

تشخيص باليني بوتوليسم، با انجام آزمايشات اختصاصي كه اغلب نياز به چندين روز وقت دارند تاييد ميگردد و انجام آزمايشات روتين، معمولا كمكي به تشخيص اين بيماري نميكند و بنابراين تشخيص باليني، اساس تشخيص زودرس و به موقع و پاسخ به يك حمله بيوتروريستي ناشي از بوتوليسم را تشكيل مي دهد.

 

جدول 2 ـ  بعضى از تشخيص هاى افتراقى بوتوليسم (4 )

 

 

هر موردي از بوتوليسم بايد به عنوان يك فوريت بهداشت عمومي به حساب آيد زيرا ممكن است ديگران نيز از ماده غذائي آلوده، استفاده كرده يا در آينده مورد استفاده آنان قرار گيرد و يا در صورتيكه موارد شناخته شده، ناشي از انتشار عمدي توكسين باشد ممكن است همچنان ادامه داشته باشد0 در نتيجه، پزشكاني كه دست اندر كار مداواي بيماران مشكوك به بوتوليسم هستند بايد موضوع را به بخش بهداشت محلي و اپيدميولوژيست بيمارستان گزارش دهند تا هماهنگي هاي لازم به منظور تامين آنتي توكسين، انجام تست هاي آزمايشگاهي و بررسي هاي اپيدميولوژيك، به عمل آيد (4 ).

 

تشخيص افتراقى بوتوليسم

بوتوليسم اكثرا به نحو صحيحي تشخيص داده نمي شود و در اغلب موارد به عنوان يكي از انواع پلي راديكولوپاتي هائي نظير سندروم گيلن باره يا ميلر فيشر، مياستني گراو يا بيماريهاي سيستم اعصاب مركزي مطرح ميگردد ولي بايد توجه داشت كه اين بيماري بر خلاف بسياري از موارد فلج شل، به نحو بارزي باعث گرفتاري اعصاب كرانيال شده، ضعف و هيپوتوني خفيف تري در ناحيه پائين گردن ايجاد ميكند، قرينه است و باعث اختلال حسي نمي شود (4 ). در مجموع، با توجه به اهميت تشخيص به موقع بوتوليسم و اينكه لازم است با ظن بسيار قوي به فكر تشخيص اين بيماري باشيم در حالاتي نظير گاستروآنتريت، مياستني گراو، گيلن باره، مسموميت با سموم ارگانوفسفره، مننژيت، آنسفاليت، اختلالات رواني، حوادث عروقي مغز، پوليوميليت، هيپوتيروئيدي، فلج ناشي از آمينوگليكوزيدها، فلج كنه اي، هيپوكلسمي، هيپرمگنزمي، مسموميت با مونواكسيد كربن، استفراغ خطير حاملگي، ضربه به ناحيه حلق، عوارض ديابت 000 و ميوپاتي هاي التهابي بايد احتمال وجود بوتوليسم را نيز مد نظر داشته باشيم (12 ) و توجه كنيم كه در سندروم ميلر ـ  فيشر كه يكي از اشكال باليني گيلن باره است به جاي

فلج شل بالارونده ممكن است نظير بوتوليسم، با فلج شل پائين رونده، مواجه شويم (2 )0 در جدول 2 به ويژگيهاي برخي از اين بيماريها پرداخته شده است، ضمنا با توجه به اينكه در حملات بيوتروريستي، تشخيص افتراقي بين بوتوليسم و مسموميت ناشي از گاز اعصاب و توكسين  B  استافيلوكوك از اهميت حياتي برخوردار است بعضي از تشابهات و تفاوت هاي باليني اين سه جنگ افزار نيز در جدول 3 مقايسه شده است.

 

تست هاى تشخيصى

نمونه هاي مفيد عبارتند از سرم، مدفوع، محتويات آسپيره شده معده و در صورت امكان مواد استفراغي و غذاهاي مشكوك. نمونه سرمي را بايد قبل از شروع آنتي توكسين، تهيه كنيم. در صورتيكه بيمار دچار يبوست باشد ممكن است جهت تهيه نمونه مدفوع كافي نياز به انما باشد كه در اينصورت بايد از آب استريل و نه از محلول سالين استفاده نمود. آسپيراسيون محتويات معده و شايد مدفوع ممكن است جهت يافتن توكسين استنشاق

جدول 3 ـ  مقايسه بعضى از ويژگيهاى توكسين بوتولينوم، توكسين  B  استافيلوكوك و گاز اعصاب پس از استنشاق اين عوامل (9)

 

شده مفيد باشد. همچنين لازم است ليستي از داروهاي مصرفي بوسيله بيمار كه ممكن است بعضي از آنها نظير آنتي كولين استرازها براي موش ها مضر باشند تهيه و قبل از تلقيح نمونه به موش، اين مواد تصفيه گردند. تمامي نمونه هاي تهيه شده بايد يخچال گذاري شود.

 

تست استاندارد تشخيصي موارد مشكوك به بوتوليسم، بر روي نمونه هاي باليني و مواد غذائي، شامل بررسي بيولوژيك بر روي موش است (Mouse bioassay) ، با بهره گيري از اين شيوه حتي مقدار 03/0 ميكروگرم توكسين را نيز ميتوان كشف نمود و در عرض 2ـ1 روز نيز پاسخ ميدهد (4 )، هرچند در بوتوليسم زخم و بيماري نوزادان، ممكن است با منفي كاذب اين تست مواجه شويم. ضمنا جدا كردن ارگانيسم ها از مواد غذائي بدون جدا كردن توكسين بوتولينوم، براي تشخيص منبع آلودگي، كافي نمي باشد (2 ).

 

نمونه هاي مدفوع و محتويات معده را معمولا در محيط  بي هوازي كشت مي دهند و در عرض 10ـ7 روز نتيجه را بررسي مينمايند و سپس توكسين توليد شده در محيط  كشت را بوسيله روش  Mouse bioassay  مورد بررسي قرار ميدهند.

 

با بهره گيري از الكتروميوگرافي و تحريك مكرر عصب در 50ـ20 هرتز  (Hz) ممكن است بتوان عوامل مولد فلج شل را از يكديگر باز شناخت. يافته هاي مشخصه الكتروميوگرافيك در بوتوليسم عبارتند از طبيعي بودن سرعت انتقال عصبي، طبيعي بودن فعاليت اعصاب حسي، الگوي امواج مختصر با دامنه كوتاه در اعصاب حركتي و تغيير خيلي مشخص تر پاسخ افزايش يابنده با تحريك مكرر كه در اغلب موارد فقط  در 50 هرتز يافت ميشود.

 

جهت رد سريع بوتوليسم به عنوان عامل اصلي فلج حاصله، اقدامات تشخيصي ديگري نيز وجود دارد كه از آن ميان ميتوان به بررسي مايع نخاع، اشاره كرد كه در بوتوليسم، تغييري نمي كند ولي در بسياري از بيماريهاي سيستم اعصاب مركزي دستخوش تغييراتي واقع ميشود. گرچه ميزان پروتئين مايع نخاع در مراحل پيشرفته سندروم گيلن باره افزايش مي يابد ولي در آغاز بيماري ممكن است طبيعي باشد. تصوير برداري از مغز، نخاع و قفسه سينه ممكن است به تشخيص خونريزي، التهاب يا نئوپلاسم ها كمك نمايد. انجام تست با  Edrophonium  به آساني باعث از بين رفتن علائم مياستني گراو (و احتمالا در بعضي از مبتلايان به بوتوليسم) ميشود، مشاهده پوست مخصوصا در ناحيه سر ممكن است وجود كنه عامل فلج كنه اي را نشان دهد و ساير تست هائي كه چندين روز بعد به نتيجه ميرسد عبارتند از كشت مدفوع از نظر كامپيلوباكترژژوني به عنوان يك عامل آشكار كننده سندروم گيلن باره و بررسي اتوآنتي بادي هاي مرتبط با علل مياستني گراو، سندروم  Lambert-Eaton  و سندروم گيلن باره از اين قبيل تست هاي غير اختصاصي هستند (4 ).

 

درمان بوتوليسم

با درمان به موقع بوتوليسم ميتوان از ميزان داغ ها  (Sequelae) و مرگ ناشي از بيماري كاست. در بعضي از كشور هاي صنعتي، ميزان مرگ ناشي از بوتوليسم از 25% در سال هاي 59ـ1950 به 6% در سال هاي 96ـ1990 كاسته شده است ولي عليرغم اين پيشرفت ها فلج ناشي از بوتوليسم ممكن است به مدت چندين هفته تا چند ماه ادامه يابد و نياز به مايعات و الكتروليت ها و تغذيه وريدي و دستگاه تنفس مصنوعي و درمان عوارض نيز داشته باشد.

 

درمان بوتوليسم شامل اقدامات پشتيبان و ايمنسازي انفعالي با آنتي توكسين اسبي، ميباشد. استفاده مطلوب و به موقع از آنتي توكسين ضد بوتوليسم، مستلزم ظن باليني زودرس در مورد اين بيماري است. تجويز به موقع آنتي بادي خنثي كننده توكسين باعث به حداقل رساندن آسيب هاي عصبي بعدي ميشود و از شدت بيماري نيز مي كاهد ولي قادر به تغيير سريع علائم باليني ايجاد شده نمي باشد و لذا درمان بيماران را نبايد تا حاضر شدن تست هاي ميكروبيولوژيك، به تعويق انداخت.

 

آنتي توكسين سه ظرفيتي موجود، حاوي آنتي بادي هاي خنثي كننده ضد توكسين تايپ هاي  A  ،  B  و  E  كه شايعترين تايپ هاي توكسين مولد بوتوليسم انساني هستند، ميباشد ولي هرگاه احتمال دخالت ساير توكسين هــا نيز وجــود داشته باشـد لازم است از آنتي توكسين هفت ظرفيتي (ABCDEFG) درصورت موجود بودن، استفاده شود.

 

مقدار آنتي توكسين اسبي بوتوليسم و احتياط  هاي مرتبط با مصرف آن در طول زمان، دستخوش تغييراتي واقع شده است و لذا لازم است پزشكان، قبل از مصرف اين فراورده ها بروشور همراه ويال ها را مطالعه كنند. در حال حاضر مقدار آنتي توكسين مجاز حدود 10 ميلي ليتر در هر بيمار است كه پس از رقين كردن با محلول سالين 9/0% با غلظت 1/0 بطور آهسته و به صورت داخل وريدي مصرف ميگردد.

 

هر ويال آنتي توكسين، حاوي 5500 و 8500 واحد بين المللي از هريك از آنتي توكسين هاي اختصاصي است. لازم به ذكر است كه مقدار آنتي بادي موجود در اين فراورده بيشتر از حد مورد نياز براي بالاترين مقدار توكسين موجود در سرم در طي بوتوليسم غذائي است ولذا نيازي به دوز هاي تكراري نمي باشد. ضمنا در صورتيكه طي يك حمله بيوتروريستي احتمال ورود مقادير خيلي زيادي از توكسين به بدن بيمار وجود دارد بايستي پس از تجويز دوز متعارف، به بررسي سرم بيمار از نظر وجود توكسين باقيمانده و خنثي نشده پرداخت و در صورت نياز به تجويز آنتي توكسين اضافي اقدام نمود.

 

در مورد سلامت آنتي توكسين هاي ضد بوتوليسم، اطلاعات مكتوب چندان زيادي در دست نمي باشد. طي سالهاي 1977ـ1967 كه آنتي توكسين را با دوزهاي بالاتري تجويز مي كردند حدود 9% دريافت كنندگان اين فراورده دچار كهير، بيماري سرم و ساير واكنش هاي حساسيتي مي شدند. آنافيلاكسي در عرض 10 دقيقه بعد از تجويز اين فراورده در 2% موارد ايجاد مي شد ولي در سال 1991 طي طغيان بيماري ناشي از توكسين تايپ  E  در مصر پس از تجويز آنتي توكسين هفت ظرفيتي، 2% دريافت كنندگان دچار بيماري سرم و 18% آنان دچار واكنش هاي خفيفي گرديدند. در مجموع به منظور غربالگري حساسيت شديد، توصيه شده است قبل از تجويز كامل آنتي توكسين مزبور، مقدار كمي از آن را تست كنيم و در صورت بروز كهير واضح در عرض 4ـ3 ساعت به حساسيت زدائي آنان بپردازيم. ضمنا طي انفوزيون آنتي توكسين بايد دي فن هيدرامين و اپي نفرين در دسترس باشد تا در صورت بروز حساسيت فوري، تجويز شود (4 ).

 

در صورت نياز به حساسيت زدائي، ابتدا مقدار 01/0 تا 1/0 ميلي ليتر آنتي توكسين را به صورت زير پوستي تزريق نموده هر 20 دقيقه مقدار آن را به دو برابر افزايش مي دهيم و تا زماني كه بيمار، بدون هيچگونه واكنشي مقدار 2ـ1 ميلي ليتر را تحمل كند ادامه ميدهيم و سپس باقيمانده آنتي توكسين را تزريق مي نمائيم (9 ).

 

بايد توجه داشته باشيم كه بيماران مبتلا به بوتوليسم ممكن است نياز به اقدامات پشتيبان نظير تغذيه از طريق سوند معده يا تغذيه وريدي، مراقبت ويژه، دستگاه تنفس مصنوعي و درمان عفونت هاي ثانويه داشته باشند.

تصوير 1 ـ  وضعيت ترندلنبرگ معكوس (4 )

 

بيماران مشكوك به بوتوليسم، بايستي از نظر نارسائي تنفسي احتمالي از نزديك تحت نظر باشند. در شيرخواران مبتلا به بوتوليسمي كه به دستگاه تنفس مصنوعي متصل نبوده اند، وضعيت ترندلنبرگ معكوس همراه با مراقبت از مهره ها مفيد واقع شده است ولي استفاده از اين شيوه در بزرگسالان، به آزمون گذاشته نشده است. در اين وضعيت كه بدن به حالت شيب دار قرار ميگيرد و همراه با مراقبت از گردن ميباشد ممكن است وضعيت تهويه با كاهش احتمال ورود محتويات دهان به داخل ريه ها بهبود يابد و علاوه بر آن سنگيني بخش عظيمي از احشاء شكمي از روي ديافراگم برداشته ميشود و بدين ترتيب حركات تنفسي ديافراگم، تقويت ميگردد (تصوير 1 ) در حاليكه اگر اين بيماران در حالت خوابيده به پشت يا بصورت نيمه خميده با زاوايه 45 درجه در بستر قرار گيرند تنفس آنها مشكل تر خواهد شد و مخصوصا اگر چاق باشند نيز مزيد بر علت خواهد بود. زاويه مطلوب در وضعيت ترندلنبرگ معكوس، در حدود 25ـ20 درجه ميباشد.

 

اين بيماران بايد از نظر كفايت رفلكس  Gag  و سرفه، ارزيابي شوند، ترشحات دهاني حلقي آنان كنترل شود، اكسيژن رساني آنان كافي باشد، ظرفيت حياتي و نيروي بازدمي شش ها با كفايت باشد و توجه داشته باشيم كه دچار انسداد راه هاي تنفسي نشوند و محتويات دهان و حلق خود را آسپيره نكنند و زماني كه فعاليت تنفسي آنان دستخوش تغييراتي واقع شود، انتوباسيون زودرس براي آنان لازم خواهد بود. ميزان نياز به دستگاه تنفس مصنوعي از 20% در بوتوليسم غذائي تا بيش از 60% در بوتوليسم شيرخواران، متفاوت بوده است.

 

بايد توجه داشته باشيم كه در يك طغيان عظيم بوتوليسم، نياز به دستگاه تنفس مصنوعي، تخت هاي بخش مراقبت ويژه و كاركنان كارآزموده ، افزونتر از موارد موجود خواهد بود و اين نياز فوري به مدت چندين هفته تا چند ماه ادامه خواهد يافت.

 

تجويز آنتي بيوتيك ها تاثير مستقيمي بر توكسين بوتوليسم ندارد ولي عفونت هاي ثانويه اي كه طي استقرار بوتوليسم، عارض ميشود در اغلب موارد نياز به اين داروها را ايجاب ميكند. در اين صورت بايد توجه داشته باشيم كه مصرف آمينوگليكوزيد ها و كليندامايسين، ممنوع است زيرا اين دارو ها ممكن است باعث تشديد انسداد عصبي ـ  عضلاني شوند.

 

درمان هاي استاندارد مسموميت زدائي از قبيل تجويز زغال فعال شده  (Activated charcoal) ممكن است قبل از تجويز آنتي توكسين، اعمال گردد ولي اطلاعي از ميزان تاثير آن در درمان بوتوليسم انساني در دست نمي باشد (4 ). ضمنا در صورت عدم وجود ايلئوس، ممكن است تجويز مسهل و انجام انما به منظور پاك كردن روده از سم بوتولينوم، مفيد واقع شود و تجويز دارو هاي استفراغ آور و لاواژ معده نيز در صورتيكه مدت زيادي از مصرف مواد آلوده نگذشته باشد ممكن است مفيد باشد. در درمان بوتوليسم زخم، علاوه بر آنتي توكسين بايد از داروهائي نظير پني سيلين هم استفاده نمود و سپس بر اساس جواب كشت و آنتي بيوگرام، در مورد ادامه يا تغيير آن تصميم گيري كرد (8 ).

 

بر اساس اطلاعات محدود فعلي هيچ تفاوتي بين درمان افراد معمولي و گروه هائي نظير كودكان، زنان باردار و افراد مبتلا به نقايص ايمني وجود ندارد. عليرغم احتمال بروز حساسيت فوري و حساس شدن نسبت به پروتئين هاي اسبي، هر دو گروه كودكان و زنان بارداري كه آنتي توكسين اسبي دريافت نموده اند دچار عوارض فوري واضحي نشده اند و از طرفي تاثير آنتي توكسين بر جنين انسان نيز مشخص نمي باشد. درمان با آنتي بادي خنثي كننده انساني باعث كاهش واكنش هاي حساسيتي خواهد شد ولي مصرف فراورده پژوهشي ايمونوگلوبولين انساني داخل وريدي بوتوليسم، محدود به موارد مشكوك به بوتوليسم شيرخواران بوده است.

ج ـ  پيشگيرى ثالثيه، به منظور جلوگيرى از پيشرفت عوارض و زمينگير شدن بيماران

انتوباسيون و استفاده از دستگاه تنفس مصنوعي در موارد فلج عضلات تنفسي.

د ـ  سايراقدامات كنترلى

 

اقداماتى كه طى طغيان ها، همه گيريها و پاندميهاى بيمارى بايد انجام داد

كنترل همه گيري بوتوليسم، مستلزم انجام اقدامات اورژانسي، تمهيد سريع آنتي توكسين بوتوليسم و در اغلب موارد، مهيا كردن دستگاه تنفس مصنوعي ميباشد و بديهي است كه دارا بودن سيستم اورژانسي بهداشت عمومي به منظور مداخله سريع و پيشگيري از افزايش موارد بيماري نيز لازمه مديريت موفق بحران، به حساب مي آيد. تشخيص سريع طغيان  (Outbreak) بوتوليسم، معمولا به وسيله پزشكان باليني زيرك، صورت ميگيرد و هم توسط  آنان به مسئولين بهداشتي، گزارش ميگردد.

 

در هر شرايطي كه بوتوليسم عارض شود بايد احتمال حمله بيوتروريسم را نيز مد نظر داشته باشيم و در عين حال به بعضي از واقعيت هائي كه احتمال چنين حمله اي را قوت مي بخشد و ذيلا به آن اشاره گرديده است نيز توجه كنيم:

 

1 ـ  مواجه شدن با تعداد زيادي بيمار مبتلا به فلج شل با وضوح بيشتري در عضلات بولبر.

 

2 ـ  همه گيري بوتوليسم ناشي از توكسين هاي غير معمول نظير C  ، D  ،  F  يا  G  مشروط  بر اينكه از طريق صرف غذاهاي با منشاء حيوانات دريائي ايجا د نشده باشد.

 

3 ـ  همه گيري همراه با يك محل جغرافيائي مشترك نظير فرودگاه يا محل كار، بدون استفاده از غذاهاي مشترك.

 

4 ـ  همه گيري هاي متعدد و همزمان بدون دارا بودن منبع مشترك

سابقه مسافرت و نوع غذاهاي مصرفي بايستي به دقت مورد نظر قرار گيرد و در مورد يافتن موارد مشابه از بيماران شناخته شده نيز سوال شود و نهايتا در صورت عدم وجود مصرف غذاي مشترك در بين بيماراني كه در يك مقطع زماني دچار اين بيماري شده اند بايد ظن حمله بيوتروريستي و بوتوليسم استنشاقي را برانگيزد.

اقداماتى كه طى بروز حوادث و سوانحى نظير سيل، زلزله، آتشفشان، جنگ وامثال آن بايد انجام داد

در تمامي شرايط  بايد موازين بهداشتي را مراعات نموده از مصرف غذاها قبل از گرم كردن آنها خودداري شود و ضمنا در صورت وقوع حمله بيوتروريستي به نكاتي كه در رابطه با سطوح مختلف پيشگيري، اشاره شد توجه نمائيم.

د ـ چند نكته:

پاسخ موثر به آزاد سازي عمدي توكسين بوتوليسم، بايد بر اساس تشخيص به موقع باليني، گزارش موارد و بررسي اپيدميولوژيك، استوار باشد. افرادي كه به طور بالقوه در تماس با توكسين بوتوليسم، قرار گرفته اند لازم است مستقيما تحت نظر، قرار گيرند و در صورت بروز علائم بوتوليسم، بايد سريعا آنتي توكسين، دريافت نمايند و تحت پوشش اقدامات درماني پشتيبان، قرار گيرند و در صورت لزوم به مدت چند هفته تا چند ماه از دستگاه تنفس مصنوعي، استفاده كنند. لازم به تاكيد است كه درمان با آنتي توكسين را نبايد تا انجام تست هاي ميكروبيولوژيك، به تعويق انداخت.

 

توكسين بوتوليسم، يكي از تهديد هاي قوي جنگ بيولوژيك به حساب مي آيد زيرا از قدرت و خاصيت كشندگي بالائي برخوردار است و علاوه برآن آسيب مصدومين ناشي از آن نياز به مراقبت هاي ويژه طولاني مدتي خواهد داشت.

 

اساساٌ علايم بيماري در حيوانات، مشابه انسان است. در اسب و گاو، علايم فلج نخاعي يافلج بولبر، غالب مي باشد. اشتياق به تغذيه و آشاميدن باقي مانده هرچند فلج حلق، بلع غذا را مانع مي شود. در گاو بعلت آنكه زبان كم و بيش فلج ميگردد ترشح بزاق افزايش مي يابد. در مينك، عضلات بدن فلج گشته و حالت تهاجمي حيوان از بين مي رود. همچنين تنگي نفس نشاني بارزي است. علايم مشخص بيماري پرندگان ، عدم توانايي پرواز و به دنبال آن اشكال در حركت ، فلج عضلات گردن و محو رفلكس پلك چشم مي باشد. پرندگان آبي در ابتدا قادر به شنا كردن بوده وليكن توانايي پرش و پرواز نخواهند داشت.

 

دوره بيماري درحيوانات نيز نظير انسان، عمدتا به مقدار سم مصرف شده وابسته است. هنگامي كه دوز كشنده اي از توكسين وارد بدن گردد، بيماري حاد بوده و ميزان مرگ و مير زياد خواهد بود. در صورت مصرف مقادير كمتري از توكسين، شكل مزمن تر بيماري يك هفتته يا بيشتر به طول مي انجامد.

از آنجا كه علائم بيماري در حيوانات، پرندگان و انسان مشابه يكديگر است انتظار ميرود طي انتشار عمدي افشانه هاي آلوده به توكسين بوتولينوم، در صورتي كه پرندگان و حيوانات كم وزن، در معرض آلودگي قرار گيرند دوره نهفتگي كوتاهي را طي كنند و لذا بروز علائم در آنها بايد به منزله زنگ خطري براي آمادگي انسان هاي در معرض خطر، تلقي شود.

منابع :

1) A. B. Christie, Botulism, Infectious Diseases, 4th edition, 1987  , pp. 327-52 

 

2) John G. Bartlett, Botulism, in : Cecil Text Book of Medicine, 2000  , pp. 1673-74 

 

3) Thomas P. Bleck, Clostridium Botulinum (Botulism), in : Mandell, Douglas  , Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th edition  , 2000, pp. 2543-48 

 

4) Stephen S. Arnon, Thomas V. Inglesby, Donald A. Henderson ... , Botulinum  Toxin as a Biological Weapon, Jama, Vol. 285, No. 8, February 28, 2001  , pp. 1059-70 

 

5) Anthony H. Cordesman, Arleigh A. Burke, Asymmetric and Terrorist Attacks  with Biological Weapons, Centre for Strategic and International Studies  , February 12, 2001, pp. 1-86 

 

6) E A Johnson and M C Goodnough, Botulism, in : Topley & Wilson's Mi  crobiology and Microbial Infections, Volume 3, pp. 723-41 

 

7) Biological and Chemical Terrorism : Strategic Plan for Prepardness and  Response, Mortality Morbidity Weekly Report, Recommendation and Reports  , April 21, 2000, Vol. 49, No. RR-4, pp. 1-14 

 

8) Elias Abrutyn, Botulism, in : Harrison's Principles of Internal Medicine  , 15th edition, 2001, pp. 920-22 

 

9) Fort Detrick, Frederick, Maryland, Usamriid's Medical Management of  Biological Casualties Handbook, U.S. Army Medical Research, Institute of  Infectious Diseases, 4th edition, February 2001, pp. 1-88 

 

10) H. E. Larson, Botulism, in : Oxford Textbook of Medicine, 3th edition  , Oxford University Press, New York, 1996, pp. 630-37 

 

11) James H. Steele (Edit.) CRC Handbook Series in Zoonoses, Bacterial,  Richettsial and Mycotic Diseases, 2nd edition, bolume 1 

 ترجمه دكتر اسماعيل ذوقي، انستيتو رازي حصارك) )

12) Robert Schechter, Stephen S. Arnon, Botulism, in : Nelson Textbook of  Pediatrics, 16th edition, 2000, pp. 875-78 

 

13) Stephen S. Arnon, Infant Botulism, in : Feigin & Cherry Textbook of Pe  diatric Infectious diseases, 3rd edition, 1998, pp. 1570-77 

 

14) James Chin, Control of Communicable Diseases Manual, American Public  Health Association, 17th edition, 2000, pp. 70-75 

 

15 ـ  مدرس، شهاب  ;  وحداني، پرويز: مطالعه اپيدميولوژيك و تعيين تيپ هاي بيماريزاي كلوستريديوم بوتولينوم، عامل بوتوليسم در ايران، چهارمين كنگره بيماريهاي عفوني و گرمسيري ايران، دانشگاه علوم پزشكي تهران، سال 1372 ، بانك اطلاعات رايانه اي كنگره ها، ويرايش ششم، سال 1380 صفحات 12 -  411

 

16 ـ  ستاري، مرتضي  ;  مصلي، بدري  ;  موسوي، سيد فضل الله : جدا سازي و شناسائي كلستريديوم بوتولينوم جداشده از منابع محيطي، هفتمين كنگره بيماريهاي عفوني و گرمسيري ايران، بابل، مهرماه 1377 ، بانك اطلاعات رايانه اي كنگره ها، ويرايش ششم، سال 1380 صفحات 1607ـ1606

 

17 ـ  وحداني، پرويز : بررسي كلي بيماران بستري شده با تشخيص بوتوليسم در بخش عفوني مركز پزشكي لقمان حكيم تهران طي سالهاي 76ـ1375 ، ششمين كنگره بيماريهاي عفوني و گرمسيري ايران، دانشگاه علوم پزشكي شيراز، سال 1376 ، بانك اطلاعات رايانه اي كنگره ها، ويرايش ششم، سال 1380 صفحــات 24ـ823

 

18 ـ  كرامت، فريبا : وقوع بوتوليسم غذائي در يك خانواده ساكن همدان، هشتمين كنگره بيماريهاي عفوني و گرمسيري ايران، تهران، ديماه 1378 ، بانك اطلاعات رايانه اي كنگره ها، ويرايش ششم، سال 1380 صفحات 87ـ2086

 

19 ـ  وحداني، پرويز : بوتوليسم و مسموميت غذائي، انتشارات نزهت، چاپ اول صفحات 178ـ111