بيماري تولارمي را درسال 1911 به عنوان بيماري شبه طاعون جوندگان، توصيف مي كردند ولي به زودي به عنوان يك بيماري بالقوه شديد و كشنده در انسان نيز مطرح شد. همه گيري تولارمي در دهه هاي 1930 و 1940 ميلادي به دنبال مصرف آب هاي آلوده در اروپا و شوروي سابق، حادث گرديد و در همان زمان همه گيري حيواني آن در ايالات متحده، به وقوع پيوست و چيزي نگذشت كه به عنوان يكي از عوامل اتيولوژيك منتقله از طريق تماس آزمايشگاهي نيز مطرح شد و همين امر، منجر به بررسي اكولوژيك، ميكروبيولوژيك و پاتولوژيك بيماري گرديد و به جستجوي راه هائي براي پيشگيري از بروز آن پرداخته شد.

فرانسيسلا تولارنسيس، از ده ها سال قبل به عنوان يكي از عوامل بالقوه جنگ هاي بيولوژيك، مطرح بوده است. اين باكتري را يكي از چندين عامل ميكربي بررسي شده در واحد پژوهش هاي جنگ هاي ميكربي ژاپن در " منچوري" طي سال هاي 1945ـ1932 ذكر كرده اند و در غرب نيز به منظور اهداف نظامي، به كار برده شده است. يكي از محققين جنگ هاي بيولوژيك شوروي سابق به نام " كن اليبك " (Ken Alibeck) اظهار نموده است كه همه گيري تولارمي كه باعث گرفتاري ده ها هزار نفر از سربازان آلماني و شوروي سابق در شرق اروپا طي جنگ جهاني دوم گرديد مي تواند ناشي از انتشار عمدي فرانسيسلا تولارنسيس، بوده باشد. ضمنا در دهه هاي 1960ـ1950 ارتش آمريكا به تكنولوژي هائي دست يافت كه بوسيله آنها مي توانست عامل تولارمي را نيز از طريق انتشار افشانه، منتشر كند و در حال حاضر نيز به منظور درك هرچه بيشتر پاتوفيزيولوژي تولارمي، ساخت واكسن و پيشگيري داروئي و درمان اين بيماري پژوهش هائي در دست اجرا است.

طي بعضي از مطالعات، افراد داوطلب را تحت تاثير مستقيم افشانه هاي آلوده فرانسيسلا تولارنسيس، قرار داده يا آنها را در اطاقك هاي پخش افشانه نگه داشته اند و بدينوسيله واكسن زنده ضعيف شده ساخته شده از سويه SCHU S-4 را به آزمون گذاشته و اعلام نموده اند كه واكسن مزبور تا حدودي بر عليه تولارمي القاء شده از طريق تلقيح پوستي يا انتشار افشانه، موثر بوده است. همچنين مشخص شده است كه استرپتومايسين، تتراسيكلين و كلرامفنيكل در پيشگيري و درمان اين بيماري موثر است. در اواخر دهه 1960 فرانسيسلا تولارنسيس، يكي از چندين جنگ افزار توليدي انباشته شده در انبار هاي ارتش آمريكا بوده است. بر اساس اظهارات محقق روسي (اليبك) ، شوروي سابق با بهره گيري از مهندسي ژنتيك، باعث ايجاد تغييراتي در فرانسيسلا تولارنسيس گرديده و سويه اي را توليد كرده كه در مقابل واكسن و آنتي بيوتيك ها مقاوم است. در سال 1969 يكي از كارشناسان سازمان جهاني بهداشت، تخمين زد كه در صورت رها سازي 50 كيلوگرم افشانه آلوده فرانسيسلا تولارنسيس، بر فراز يك شهر با جمعيت پنج ميليون نفر، حدود 250000 نفر دچار بيماري شده 19000 نفر آنان به هلاكت خواهند رسيد و از اين گذشته بيماري حاصله به مدت چندين هفته ادامه مي يابد و تا هفته ها بعد از بهبودي ممكن است عود نمايد و اين در حاليست كه افراد واكسينه فقط به طور نسبي در مقابل افشانه هاي آلوده، مقاومند و همچنان احتمال ابتلاي مجدد آنان وجود دارد. مركز كنترل بيماري ها (CDC) بر اساس اين مدل، زيان هاي اقتصادي حاصله را به ازاي هر يكصد هزار نفر انساني كه در معرض تماس، قرار ميگيرند بالغ بر 4/5 بيليون دلار محاسبه نموده است (2 ) و بنا براين ملاحظه مي گردد كه عليرغم شايع نبودن اين بيماري به منظور آمادگي در مقابل انتشار عمدي اين بيماري و تا ثير پيشگيري، تشخيص و درمان به موقع در پيش آگهي بيماري لازم است در دروس بهداشت و بيماريهاي عفوني بر اهميت موضوع، تاكيد شود.

2 ـ عامل يا عوامل اتيولوژيك

فرانسيسلا تولارنسيس يكي از بيماريزا ترين عوامل پاتوژن شناخته شده است و تلقيح يا استنشاق تعداد بسيار كمي از آن مثلا حدود 10 عدد مي تواند منجر به بروز بيماري بشود. انسان ممكن است به طور اتفاقي دچار عفونت شود كه در اينصورت گاهي دچار بيماري شديد و كشنده اي مي شود ولي بيماري را به ديگران منتقل نمي كند.

فرانسيسلا تولارنسيس را به عنوان يكي از جنگ افزار هاي بيولوژيك خطرناك تلقي نموده اند زيرا داراي خاصيت عفونتزائي شديد، قابليت انتشار آسان و ظرفيت بالاي ايجاد بيماري و مرگ، مي باشد.

فرانسيسلا تولارنسيس، نوعي كوكوباسيل كوچك غيرمتحرك هوازي گرم منفي است كه داراي پوشينه (Envelope) نازك ليپوپلي ساكاريدي بوده و عليرغم عدم توليد اسپور، از مقاومت بالائي برخوردار بوده به مدت چندين هفته در دماي پائين در محيط آب، خاك مرطوب، علوفه، پوشال، كاه و اجساد در حال فساد حيوانات، زنده مي ماند. اين ارگانيسم بر اساس نتايج تست هاي ويرولانس ، واكنش هاي بيوشيميائي و ويژگي هاي اپيدميولوژيك، بــه دو گـروه بيولوژيك (Biovar) مختلف، طبقه بندي ميشــود، بيووار تولارنسيس (تايپ A) و بيووار پالئاركتيك (تايپ B) ، به طوري كه تايپ A از ويرولانس بيشتري برخوردار بوده، در آزمايشگاه باعث توليد اسيد از گليسرول ميشود، فعاليت سيترولين يوريدين، از خود نشان مي دهد و رايج ترين بيووار جداشده در آمريكاي شمالي مي باشد. در حاليكه فرانسيسلا تولارنسيس بيوار پالئاركتيك، از ويرولانس كمتري برخوردار است، قادر به توليد اسيد از گليسرول نبوده و قادر به نشان دادن فعاليت سيترولين اورآز نيز نمي باشد.

تمامي موارد تولارمي انساني در منطقه اروپا و آسيا ناشي از سويه هاي ملايم تر تايپ B است هرچند مطالعات اخير، مواردي از عفونت ناشي از تايپ A نيز گزارش شده است. همچنين تعدادي فرانسيسلا تولارنسيس با رشد سريع از خون افراد مبتلا به نقايص ايمني جداشده است كه به آزمون هاي سرمي فرانسيسلا تولارنسيس، پاسخ نداده است.

با استفاده از شيوه هاي بيوتكنولوژي و مهندسي ژنتيك، پلاسميدهاي فرانسيسلا را طوري طراحي كرده اند كه نسبت به كلرامفنيكل و تتراسيكلين، مقاوم شود. ضمنا موارد مقاوم به استرپتومايسين را در مطالعات مرتبط با جنگ هاي بيولوژيك در آمريكا و شوروي سابق به آزمون گذاشته اند. همچنين به نظر ميرسد توانسته باشند ويرولانس اين باكتري را با دستكاري هاي آزمايشگاهي، افزايش دهند.

فرانسيسلا تولارنسيس، قادر به ايجاد عفونت در انسان از طريق پوست، غشاهاي مخاطي، دستگاه گوارش و ريه ها ميباشد. اين ارگانيسم نوعي باكتري داخل سلولي اجباري است كه داخل ماكروفاژها تكثير مي يابد. مهمترين ارگان هاي هدف آن شامل عقده هاي لنفاوي، ريه ها، پلور، طحال، كبد و كليه ها هستند. باسيل هاي تلقيح شده به پوست بدن يا غشاهاي مخاطي، تكثير يافته و به عقده هاي لنفاوي ناحيه اي، راه يافته در آنجا تكثير بيشتري پيدا مي كنند و سپس به ساير ارگان هاي بدن، منتشر مي گردند. باكتريمي در فاز اوليه بيماري، ممكن است شايع باشد. واكنش اوليه نسوج بدن در مقابل عفونت، شامل نكروز چركي شديدي است كه حاوي تعداد زيادي لكوسيت هاي پلي مرفونوكلئر، همراه با تهاجم ماكروفاژها، سلول هاي اپي تليوئيد و لنفوسيت ها ميباشد. اين ضايعات سپس حالت گرانولوماتوز به خود مي گيرند و آزمايشات هيستوپاتولوژيك آنها نكروز مركزي و گاهي ناحيه كازئيفيه همراه با احاطه سلول هاي اپي تليوئيد، سلول هاي ژانت چند هسته اي و فيبروبلاست ها را نشان ميدهد كه از بعضي جهات به گرانولوم هاي سلي و ساركوئيدوزي، شباهت دارند(2 ).

ب ـ اپيدميولوژي توصيفي و وقوع بيماري OCURRENCE) )

1 ـ دوره نهفتگى

اين دوره به ويرولانس سويه هاي عفونتزا و تعداد باكتري وارد شده به بدن بستگي دارد و حدود 14ـ1 روز و معمولا 5ـ3 روز ميباشد (1 ).

ميمون هائي كه تحت تاثير افشانه هاي آلوده به فرانسيسلا تولارنسيس تايپ A به وسيله سويه هاي SCHU S-4 يك نانومتري قرار گرفته اند در عرض 24 سا عت و آنهائي كه تحت تاثير افشانه هاي با ذرات 8 نانومتري قرار گرفته اند در عرض 48 ساعت دچار برونشيوليت حاد شده اند و حدود 72 ساعت بعد وجود التهاب در نسوج پري برونشيال و ديواره آلوئول ها يافت شده است.

در صورتي كه از عامل تولارمي به عنوان جنگ افزار بيولوژيك، استفاده شود و به صورت افشانه، منتشر گردد پس از 5ـ3 روز باعث همه گيري بيماري حاد تب دار همراه با پنوموني اوليه، پلوريت و لنفادنوپاتي ناف ريه مي شود (2 ).

2 ـ سير طبيعى

بررسي هاي سرواپيدميولوژيك، حاكي از آنست كه در مناطق آندميك بيماري بسياري از موارد تولارمي انساني ممكن است فاقد علائم باليني باشد (3 ).

بزرگترين طغيان ثبت شده ناشي از تولارمي استنشاقي در سال هاي 67ـ1966 در يك منطقه كشاورزي در سوئد، رخ داده و باعث گرفتاري بيش از 600 نفر شده است. اغلب اين موارد به دنبال انجام فعاليت هاي كشاورزي كه همراه با توليد افشانه بوده، حادث گرديده است. در اين همه گيري، موارد تماس، طي يك دوره چند ماهه اتفاق افتاده ولي در فصل زمستان يعني زماني كه علوفه خشك آلوده شده به وسيله جوندگان را انبار مي كرده اند به اوج خود رسيده است.

در بين 140 مورد ثابت شده ناشي از استنشاق مواد آلوده، اغلب داراي علائم حاد تب، خستگي، لرز، سردرد و كسالت بوده اند و فقط 14% موارد ثابت شده بيماري همراه با پنوموني بوده است و نهايتا همگي به تتراسيكلين، پاسخ داده و موردي از مرگ در بين آنها اتفاق نيفتاده است.

هرچند انتظار مي رود در موارد انتقال فرانسيسلا تولارنسيس از طريق هوا با پنوموني اوليه، مواجه شويم ولي دربعضي از موارد، گرفتاري چشمي به صورت تولارمي چشمي، تولارمي اولسروگلاندولر ناشي از نفوذ فرانسيسلا به پوست آسيب ديده و يا گرفتاري حفره دهاني حلقي همراه با آدنوپاتي گردني نيز حادث ميگردد0 در همه گيري بيماري در سوئد كه قبلا به آن اشاره شد كونژونكتيويت در 26 % موارد، عفونت زخم پوستي در 12% موارد، فارنژيت در 31% آنان و اولسر دهاني در 9% آنها رخ داده است. لازم به ذكر است كه طغيان هاي ديگري از بيماري ناشي از فعاليت هاي كشاورزي مشابه همه گيري سوئد از فنلاند نيز گزارش شده است به طوري كه اغلب بيماران از علائم غيراختصاصي، شاكي بوده و علائم اختصاصي پنوموني را نداشته اند. ضمنا بزرگي عقده هاي لنفاوي ناف ريه بارزترين يافته راديوگرافيك آنها را تشكيل مي داده است.

تولارمى استنشاقى ناشى از جنگ افزار بيولوژيك

هرچند فرانسيسلا تولارنسيس را به طرق مختلفي مي توان در محيط، منتشر كرد ولي بسياري از محققين، معتقدند كه انتشار آن بوسيله افشانه، نتايج پزشكي و بهداشتي زيان بارتري به بار مي آورد. به طوري كه انتشار عمدي آن در يك منطقه پرجمعيت، باعث ايجاد موارد زيادي از بيماري حاد تب دار غيراختصاصي در عرض 5ـ3 روز مي گردد و سپس در عرض چند روز تا چند هفته بعد باعث گرفتاري ريه و پلور در عده كثيري از آنان مي شود و لذا هرچند مسئولين بهداشت، متوجه طغيان يك بيماري تنفسي غير معمول مي شوند ولي افتراق آن از يك طغيان طبيعي بيماريهاي رايج و بويژه آنفلوآنزا و پنوموني هاي آتيپيك، كار مشكلي خواهد بود.

شروع ناگهاني يك بيماري حاد و شديد در عده كثيري از افراد، پيشرفت سريع بيماري در اغلب موارد به سمت گرفتاري دستگاه تنفس فوقاني تا برونشيت و حتي پنوموني تهديد كننده حيات و بروز بيماري سيستميك تب دار در ساير بالغين و كودكاني كه قبلا از سلامت كاملي برخوردار بوده اند بايد زنگ خطر بروز يك حادثه بحراني و تهديد كننده بهداشت عمومي و ازجمله احتمال وقوع بيوتروريسم را براي مسئولين و دست اندر كاران بهداشت جامعه به صدا در آورد. و تا روشن شدن تشخيص، لازم است تيمي شامل پزشك، اپيدميولوژيست و متخصص آزمايشگاه باليني همكاري نزديكي داشته باشند تا هرچه سريعتر مشخص شود آيا با يك پنوموني آتيپيكال يا يكي از انواع پنوموني هاي ايجاد شده به وسيله جنگ افزار هاي بيولوژيك نظير تولارمي، طاعون، آنتراكس يا تب Q مواجه هستيم.

در صورتيكه گروه هاي متعددي از انسان ها دچار تولارمي استنشاقي شوند بايد به يك حمله بيوتروريستي فكر كرد. شروع ناگهاني بيماري و يك اوج (Peak) واحد در منحني همه گيري، حاكي از يك همه گيري با منبع مشترك بدون موارد ثانويه ميباشد (2 ).

عوارض تولارمى

پريكارديت و مننژيت ناشي از تولارمي از جمله عوارض نادري هستند كه معمولا در مواردي كه بيماري تشخيص داده نشده و به نحو مناسبي درمان نمي گردد عارض مي شوند. پريكارديت معمولا در اثر انتشار مستقيم محتويات عقده هاي لنفاوي چركي ناحيه مدياستن و يا از طريق كانون ريوي، حاصل ميشود و مننژت نيز در اثر باكتريمي، ايجاد شده و باعث افزايش لنفوسيت ها در مايع نخاع ميگردد (4 ).

پيش آگهى

بيماري تولارمي قبل از كشف آنتي ميكروبيال ها نوعي بيماري طولاني بوده كه به مدت چندين هفته تا چند ماه ادامه مي يافته و سپس دوره نقاهت طويل المدتي همراه با ضعف و ناتواني شديدي را پشت سر گذاشته در اغلب موارد بهبود مي يافته است (جدول و نمودار 1). امروزه با تشخيص و درمان به موقع بيماري اين دوره كمتر از يك ماه به طول مي انجامد و ميزان مرگ حاصله نيز از 30ـ5 درصد قبلي به كمتر از 1% در موارد برق آسا و تيفوئيدي بيماري، كاسته شده است (5 ).

جدول 1 ـ مقايسه ميزان ناتوانى و مرگ ناشى از انتشار عمدى يكهزار كيلوگرم از عوامل عفونتزاى مختلف (6 )

موارد ناتواني

موارد مرگ

رهاسازي در مسير باد

بر حسب كيلومتر

عامل / بيمـــاري

35000

85000

100000

125000

400

9500

19000

500

150

30000

95000

+20

++20

تب دره ريفت

آنسفاليت كنه اي

تيفوس

بروسلوز

تب Q

تولارمي

آنتراكس

نمودار 1 ـ مقايسه ميزان ناتوانى و مرگ ناشي از انتشار عمدى يكهزار كيلوگرم از عوامل عفونتزاى مختلف (6)

3 ـ انتشار جغرافيائى

I ـ وضعيت جهانى و منطقه اى بيمارى

يكي از ويژگيهاي تولارمي، انتشار مشخص آن در نواحي وابسته به نيمكره شمالي هول آركتيك ـ بخشهاي شمالي دنياي قديم و جديد است (نقشه 1). در دنياي جديد، شواهد معتبري از بالاي مدار شمالي تا مكزيك وجود دارد. عموما انتشار پاله آركتيك ، ناحيه جغرافيايي شامل اروپا، شمال آسيا از هيماليا، شمال عربستان و شمال آفريقا از صحرا مشابه نه آركتيك ، ناحيه جغرافيايي شامل: گرين لند، آمريكاي شمالي و بخشهاي شمالي و كوهستاني آمريكاي شمالي كه اكنون به عنوان بخشي از هول آركتيك در نظر گرفته ميشود بوده، از سيبري شمالي تا آفريقاي مديترانه اي ادامه دارد. از نقطه نظر عفونت شناخته شده پرندگان مهاجر و انگلهاي خارجي آنها، عدم وجود بيماري در آمريكاي جنوبي، استراليا و بخش عمده آفريقا تعجب آور است. ما قادر به تاييد گزارشات ذكر شده از تولارمي در تايلند نبوده ايم، ليكن بررسيهاي اخير، منطقه شناخته شده را تا ايران بسط داده است . در آمريكاي شمالي، تمامــي ايالات و استان ها در درون منطقه تولارمي شناسايي شده و در اروپا، ايبريا (نام قديم شبه جزيره اسپانيا و پرتغال) بطور استثنايي عاري از عفونت مي باشد. جزاير بريتانيا نيز، عليرغم مجاورت با عفونت قاره اي، عاري از تولارمي است (7 ).

نقشه 1 ـ انتشار تولارمى در نيمكره شمالى (8 )

بيماري تولارمي در اغلب مناطق آمريكاي شمالي و اروپائي ـآسيائي، منتشر است. اين بيماري در مناطق

شمالي و مركزي اروپا بويژه كشور هاي اسكانديناوي و شوروي سابق، رخ داده است. بيماري مزبور نوعي بيماري روستائي است ولي در مناطق شهري و نيمه شهري نيز حادث مي شود.

ميزان بروز اين بيماري در سطح جهان مشخص نمي باشد و احتمالا به نحو شايعي تشخيص داده نميشود و گزارش نمي گردد. در ايالات متحده از سالانه چند هزار مورد در سال هاي قبل از 1950 به سالانه كمتر از 200 مورد در دهه 1990 كاهش يافته است.

بيماري معمولا در كشور آمريكا به صورت انفرادي رخ ميدهد ولي در مناطق آسيائي ـ اروپائي، طغيان هاي ناشي از تماس با آب، بندپايان يا هواي آلوده ، حادث گشته و هر بار صدها نفر را مبتلا كرده است (2).

II ـ وضعيت بيمارى در ايران با تاكيد بر آندميسيته و مطالعات انجام شده

4 ـ روند زمانى

اين بيماري ممكن است در تمامي ماه هاي سال اتفاق افتد و نوسانات فصلي آن ناشي از ميزان تماس با عوامل محيطي ميباشد (5 ). مثلا در ايالات متحده در تمامي ماه هاي سال، بروز مينمايد ولي ممكن است شيوع آن در بين بالغين، طي فصل شكار خرگوش، درابتداي فصل زمستان و در كودكان، در فصل تابستان كه كنه ها و مگس گوزن (deer flies) به فراواني در محيط اطراف وجود دارند بيشتر باشد (1 ).

5 ـ تاثير سن، جنس و شغل و موقعيت اجتماعى

تمامي گروه هاي سني و هر دو جنس، در مقابل ابتلاء به تولارمي از حساسيت يكساني برخوردارند هرچند فعاليت هاي ويژه اي نظير قصابي، شكار و كشاورزي، زمينه ساز تماس بيشتر مردان با فرانسيسلا تولارنسيس، ميباشد و كاركنان آزمايشگاه ها بويژه در معرض خطر بيشتري هستند و از طريق تلقيح اتفاقي ارگانيسم ها يا استنشاق افشانه هاي آنها ممكن است مبتلا شوند و حتي تماس معمولي با محيط كشت باز مي تواند منجر به انتقال عفونت شود. البته عليرغم قابليت سرايت و بيماريزائي شديد تا كنون انتقال انسان به انسان اين بيماري گزارش نشده است.

در يكي از كشور هاي صنعتي بين سالهاي 92ـ1985 تعداد 1409 مورد بيماري با 20 مورد مرگ ناشي از

آن گزارش شده است كه نشان دهنده بروز سالانه 172 مورد و ميزان كشندگي 4/1 درصد ميباشد و موارد بيماري در كودكان كمتر از ده ساله و بالغين بيشتر از 50 ساله بيشتر بوده است و از 1298 موردي كه اطلاعات آن موجود بوده است 6/72 درصد آن در جنس مذكر اتفاق افتاده و اين تفاوت جنسي در تمامي رده هاي سني، مشاهده شده است. ضمنا اغلب موارد طي ماه هاي ژوئن (خرداد) تا سپتامبر (شهريور) كه انتقال بيماري به وسيله بندپايان، به حد اكثر ميزان خود ميرسد، حادث گرديده است.

مواردي از بيماري كه در زمستان ها منتقل ميشود معمولا در شكارچيان و تله گذاران كه در تماس با جسد حيوانات هستند رخ ميدهد.

6 ـ تاثير عوامل مساعد كننده

از آنجا كه مصونيت بعد از ابتلاء به تولارمي يا پس از واكسيناسيون عليه اين بيماري، در اثر فعال شدن ايمني سلولي، حاصل مي شود انتظار مي رود در اين بيماري نيز نظير توبركولوز و بروسلوز، زمينه هاي نقص ايمني سلولي در روند بيماري بي تاثير نباشد.

7 ـ حساسيت و مقاومت در مقابل بيمارى

ايمني سلولي، نقش مهمي در پاسخ به عفونت ايفاء مي كند و مصونيت طولاني مدتي را ايجاد مي نمايد كه هرچند در مقابل بيماري سيستميك، موثر است ولي ممكن است عفونت مجدد موضعي نيز رخ دهد (3 ). در بين تماس يافتگان، انتظار ميرود ميزان حمله بيماري در سنين مختلف و در هر دو جنس، يكسان باشد و خطر بروز نيز در ارتباط مستقيم با ميزان تماس با منبع مشترك خواهد بود. ضمنا طغيان تولارمي استنشاقي در يك منطقه شهري بايد ظن وقوع تولارمي با انتشار عمدي را برانگيزد، چرا كه تمامي طغيان هاي گزارش شده تولارمي در مناطق روستائي، حادث شده است (2 ).

8 ـ ميزان حملات ثانويه

اين بيماري از انسان به انسان منتقل نمي شود.

9 ـ منابع و مخازن، نحوه انتقال بيمارى و دوره قابليت سرايت

تا به حال بروز عفونت طبيعي در 100 گونه پستانداران، 9 گونه از حيوانات اهلي، 25 گونه از پرندگان و چندين گونه از ماهي ها به اثبات رسيده است ولي همه آنها در انتشار بيماري نقش مهمي ايفاء نمي كنند (5 ). علاوه بر اينكه حيوانات مختلفي ميزبان فرانسيسلا تولارنسيس هستند اين ارگانيسم را از محيط آب، خاك و گياهان نيز جدا نموده اند. حيوانات كوچكي نظير موش، موش صحرائي، موش آبي، سنجاب، خرگوش، و خرگوش صحرائي، مخازن طبيعي اين ميكروارگانيسم، ميباشند و عفونت را از طريق گزش كنه، كك و پشه و تماس با محيط آلوده، كسب مي كنند. هرچند حالت بومي حيواني (Enzootic) تولارمي در بسياري از محيط ها به سير بي سروصداي خود ادامه مي دهد ولي معمولا همه گيري هاي حيواني (Epizootic) آن مي تواند منادي طغيان بيماري در بين انسان ها باشد. ابتلاء انسان به طرق مختلفي صورت مي گيرد، به طوري كه از طريق گزش بندپايان آلوده، تماس با نسوج يا ترشحات آلوده حيوانات، تماس مستقيم يا آشاميدن آب هاي آلوده و نيز تماس با غذا يا خاك آلوده و استنشاق افشانه هاي آلوده، حاصل ميشود (2 ).

حداقل 13 گونه از كنه ها به طور طبيعي دچار عفونت ناشي از فرانسيسلا تولارنسيس مي شوند ولي گونه هائي كه در انتقال بيماري به انسان نقش دارند عبارتند از : كنه چوب (Dermacentor andersoni) كنه سگ (D. Variabilis) كنــه (Amblyoma americanum) Lone Star و كنــــــــــــه خرگوش (Haemaphysalis leporisalustris) .

پس از آن كه كنه از حيوانات آلوده تغذيه كرد ارگانيسم ها از طريق روده به همولنف رسيده از آن طريق در سراسر بدن كنه و از جمله در بزاق آن منتشر مي شوند و به هنگام تغذيه از حيوانات ديگر از اين طريق به آنان منتقل مي گردند و احتمال انتقال از طريق مدفوع كنه نيز وجود دارد (5 ). اين بيماري با شيوع كمتري از طريق پشه گوزن (Chrysops discalis) و در سوئد، پشه Aedes cinereus به وسيله تلقيح به پوست، ملتحمه،

تصوير 1 ـ چرخه زندگى فرانسيسلا تولارنسيس (9 )

اوروفارنكس با آب آلوده، به واسطه تماس با خون يا نسوج حيوانات مبتلا در حين پوست كندن يا پانسمان يا معاينه جسد حيوان، بوسيله دست، لمس يا خوردن گوشت حيوان مبتلايي كه به اندازه كافي پخته نشده باشد، از طريق نوشيدن آب آلوه، به وسيله استنشاق گرد و غبار، دانه يا علف خشك آلوده و ندرتا توسط گاز گرفتگي گرگ صحرايي (Coyote) ، سنجاب، گراز، گربه و سگ هائي كه احتمالا به دليل خوردن گوشت حيوانات مبتلا، دهان آنها آلوده شده است و از راه پوست و خراش ناشي از پنجه حيوانات آلوده نيز انتقال مي يابد. البته عفونت هاي آزمايشگاهي هم بروز مينمايد و اغلب به صورت پنوموني اوليه يا تولارمي تيفوئيدي، ظاهر ميشود (1 ). همچنين گزارشات معدودي از انتقال تولارمي از طريق گزش گربه وجود دارد ولي با توجه به اينكه گربه ها ندرتا به اين بيماري مبتلا مي شوند به نظر مي رسد ارگانيسم ها از طريق مكانيكي به وسيله چنگال و دندان هاي اين حيوان، انتقال يافته باشند. لازم به تاكيد است كه انتقال به وسيله گربه يكي از منابع مهم عفونت در كودكان به حساب مي آيد (5 ).

انتقال مستقيم از فردي به فرد ديگر، رخ نمي دهد ولي در صورت عدم درمان ممكن است عامل عفونت، طي دو هفته اول بيماري در خون و همچنين به مدت يكماه يا بيشتر در زخم ها يافت شود. مگس ها به مدت 14 روز، و كنه ها در سراسر دوران عمر دو ساله خود ميتوانند عفونتزا باشند. گوشت يخ زده خرگوش در دماي منهاي 15 درجه سانتيگراد، به مدت بيش از سه سال عفونتزا باقي مانده است (1 ).

ج ـ پيشگيري و كنترل

هدف طب، حفظ تندرستي به هنگام سلامت و اعاده آن در زمان بيماريست.

(ابن سينا)

I ـ پيشگيرى اوليه به منظور حفظ افراد سالم

موفقيت در پيشگيري از تولارمي انساني مستلزم پيشگيري از تماس با ناقلين بندپا و نسوج آلوده حيوانات است.

آموزش توده مردم، مبني بر محافظت خود در مقابل گزش كنه، مگس و پشه و اجتناب از نوشيدن، استحمام، شنا يا فعاليت در آب آلوده مناطقي كه عفونت در بين حيوانات وحشي، شايع ميباشد.

استفاده از دستكش هاي نفوذ ناپذير، حين پوست كندن يا دست زدن به حيوانات و مخصوصا خرگوش، طبخ كامل گوشت خرگوش وحشي و جوندگان.

ممنوعيت حمل حيوانات عفوني شده يا لاشه آنها بين شهر ها يا استان ها.

استفاده از ماسك صورت، روپوش و دستكش هاي بدون منفذ، در حين كار كردن با محيط كشت فرانسيسلا تولارنسيس (1 ).

كودكاني كه در مناطق آندميك كنه زندگي مي نمايند به طور مرتب بايد پوست و موهاي خود را از نظر وجود كنه بررسي كرده و در صورت وجود كنه آن را با ناخن انگشتان خود جدا نكنند و براي اين كار از انبرك يا موچين، استفاده نمايند. همچنين بايد مواظب باشند كنه بين انگشتان آنها له نشود.

كودكان بايد از تماس با جوندگان و خرگوش بيمار يا لاشه آنها خودداري كنند. ضمنا حيوانات خانگي كه در اثر ابتلاء به اين بيماري تلف مي شوند بايستي بطور كامل سوزانده و تبديل به خاكستر شوند و يا در جاي مناسبي دفن گردند.

هرگونه گوشت مصرفي، بايد به اندازه كافي پخته شود

شكارچيان و بويژه شكارچيان خرگوش بايستي نسبت به راه هاي انتقال و علائم باليني بيماري آگاهي داشته باشند (5 )

بيماراني كه طي دوره كمون تولارمي، تحت پوشش آنتي ميكروبيال هائي نظير استرپتومايسين، جنتامايسين، داكسي سيكلين يا سيپروفلوكساسين قرار گيرند و اين اقدام به مدت 14 روز ادامه يابد در مقابل بروز علائم باليني تولارمي، محافظت خواهند شد. طي كارآزمائي با سويه SCHU S-4 فرانسيسلا تولارنسيس هشت نفر افراد داوطلبي كه در معرض افشانه هاي آلوده، قرار گرفته بودند، به مدت 28 روز، همه روزه يك گرم تتراسيكلين خوراكي و هشت نفر ديگر روزانه 2 گرم از اين دارو رابه مدت 14 روز دريافت نمودند كه همگي در مقابل بيماري محافظت شدند و تفاوتي بين دو گروه وجود نداشت. يادآور ميشود كه تجويز دارو از 24 ساعت قبل از اينكه در معرض عفونت قرار گيرند آغاز شده بود0 همچنين 2 نفر از 10 نفر داوطلبي كه تتراسيكلين به مقدار يك گرم در روز و به مدت 5 روز مصرف كرده بودند پس از قطع دارو دچار علائم باليني اين بيماري شدند.

در صورت وقوع حمله بيوتروريستي و كشف به موقع انتشار عمدي تولارمي، توصيه شده است كليه تماس يافتگان، به مدت 14 روز تحت پوشش داكسي سيكلين يا سيپروفلوكساسين خوراكي قرار گيرند، ولي تحت شرايطي كه چنين حمله اي زماني كشف شود كه با موارد اوليه تولارمي مواجه شده ايم افرادي كه احتمالا در معرض تماس، قرار گرفته اند بايد از نظر بروز تب، تحت نظر قرار گيرند و كليه افرادي كه در عرض 14 روز پس از اينگونه تماس ها دچار تب و بيماري شبه آنفلوآنزاي غير قابل توجيهي مي شوند با شك به تولارمي، درمان گردند.

در صورتي كه كاركنان آزمايشگاه ها در معرض تماس هاي موثري نظير حوادث سانتريفوژ يا اصابت سرسوزن آلوده به نمونه هاي حاوي فرانسيسلا تولارنسيس قرار گيرند لازم است تحت پوشش كموپروفيلاكسي بعد از تماس، قرار گيرند ولي در صورت پائين بودن ميزان خطر، لازم است از نظر بروز تب، تحت نظر قرار گيرند و سپس در صورت ايجاد تب، درمان زود رس، براي آنان آغاز شود.

نيازي به پيشگيري داروئي بعد از تماس، در تماس يافتگان نزديك با بيماران مبتلا به تولارمي، نمي باشد زيرا انتقال فرد به فرد، رخ نمي دهد (2 ).

نحوه كموپروفيلاكسى

هرچند كموپروفيلاكسي قبل از تماس، توصيه نشــده اســت ولي بــا توجه بــه مطالعات آزمايشگاهي (Invitro) ، داروهائي نظير سيپروفلوكساسين و داكسي سيكلين كه در كموپروفيلاكسي آنتراكس و طاعون، تجويز مي گردد ممكن است محافظت كننده واقع شود.

در مواردي كه نياز به كموپروفيلاكسي بعد از تماس، باشد مي توان به مدت 2 هفته يكي از رژيم هاي زير را تجويز نمود:

سيپروفلوكساسين / 500 ميلي گرم / دهان / 12 ساعت / 2 هفته

داكسي سيكلين / 100 ميلي گرم / دهان / 12 ساعت / 2 هفته

تتراسيكلين / 500 ميلي گرم / دهان / 6 ساعت / 2 هفته (10 ).

كنترل عفونت

با توجه به اينكه تولارمي از انساني به انسان هاي ديگر انتقال پيدا نمي كند، جداسازي بيماران در بيمارستان ها توصيه نشده است و رعايت موازين احتياط هاي استاندارد، كفايت مي كند.

در صورتي كه از نظر باليني مشكوك به تولارمي هستيم به هنگام ارسال نمونه به آزمايشگاه بايد كاركنان آزمايشگاه را از اين احتمال، مطلع نمائيم.

اقدامات تشخيصي را مي توان با رعايت موازين سلامت زيستي سطح 2 (Biosafety level 2) انجام داد. كار كردن بر روي محيط كشت حاوي فرانسيسلا تولارنسيس بايد در يك كابينتي كه سلامت بيولوژيك آن تامين شده باشد صورت گيرد ولي در تماس هائي كه احتمال تبديل نمونه به افشانه وجود دارد لازم است سلامت بيولوژيك سطح 3 تامين گردد.

در صورت جداسازي اوليه ارگانيسم هاي مشكوك به فرانسيسلا تولارنسيس در آزمايشگاه هاي باليني با پوشش سلامت زيستي سطح 2 (BSL-2) لازم است نمونه ها را به منظور تاييد نهائي و بررسي هائي نظير آنتي بيوگرام به آزمايشگاه هاي با پوشش سلامت زيستي سطح 3 (BSL-3) منتقل كنيم.

جسد قربانيان اين بيماري بايد با رعايت موازين احتياط هاي استاندارد بهداشتي، لمس شود و از بعضي از انواع اتوپسي نظير اره كردن استخوان آنها خودداري گردد. لباس ها و لوازم پارچه اي آلوده به ترشحات بدن بيماران را بايد ضدعفوني نمود.

رفع آلودگى محيطى و حفاظت

فرانسيسلا تولارنسيس، در شرايط طبيعي در محيط هاي سرد و مرطوب به مدت طولاني به حيات خود ادامه مي دهد ولي اطلاعات دقيقي در مورد ميزان مقاومت ارگانيسم هائي كه از طريق افشانه در فضا آزاد ميشوند وجود ندارد و فقط حدس زده ميشود كه تحت شرايطي نظير خشك شدن، تابش نور آفتاب، اكسيداسيون و ساير شرايط محيطي، دوام چنداني نداشته باشند و غير از آلودگي اوليه، آلودگي ديگري ايجاد نكنند.

در صورت ريختن نمونه هاي حاوي باسيل در محيط آزمايشگاه يا آلودگي اشياء و محيط به ماده مرطوب مشكوك به فرانسيسلا تولارنسيس، رفع آلودگي با محلول 10% از يك ماده سفيد كننده خانگي به صورت اسپري كفايت مي نمايد.

به منظور تميزي بيشتر و جلوگيري از خاصيت خورندگي ماده سفيد كننده، پس از 10 دقيقه مي توان با الكل 70% نيز محيط را تميز نمود. به منظور رفع آلودگي هاي جزئي از آب صابون نيز مي توان استفاده كرد. افرادي كه در معرض تماس مستقيم با پودر يا افشانه هاي مايع آلوده به فرانسيسلا تولارنسيس قرار گرفته اند لازم است بدن و لباس خود را با آب و صابون، تميز نمايند.

مقدار كلر موجود در آب هاي تصفيه شده باعث از بين بردن فرانسيسلا تولارنسيس و جلوگيري از انتقال آن توسط آب ميشود.

در يك جمعيت شهرنشين، احتمال تولارمي از حيوانات يا از طريق گزش كنه به انسان، چندان زياد نمي باشد و با ارتقاء آگاهي هاي بهداشتي مردم مبني بر اينكه به حيوانات بيمار يا جسد آنها نزديك نشوند و خود را در مقابل گزش احتمالي بندپايان، محافظت كنند، كفايت مي نمايد (2 ).

واكسيناسيون

آنتي بادي هائي كه عليه فرانسيسلا تولارنسيس، توليد مي شوند ممكن است نقش ناچيزي در محدود كردن روند عفونت، ايفاء كنند ولي ايمني سلولي كه در عرض 4ـ2 هفته حاصل ميشود نقش مهمي در محدود كردن و ريشه كني عفونت، ايفاء مي نمايد. ماكروفاژهاي فعال شده، قادر به كشتن فرانسيسلا ها هستند. ضمنا سلول هاي پلي مرفونوكلئر، در مراحل اوليه ورود ارگانيسم ها به بدن و قبل از ورود آنها به داخل سلول ها رشد فرانسيسلا ها را محدود مي نمايند. ايمني حاصله چه از طريق اكتساب عفونت و چه از طريق واكسيناسيون، حاصل مي گردد (11 ).

در اوائل دهه 1930 ميلادي، در شوروي سابق واكسن زنده ضعيف شده تولارمي به منظور ايمنسازي حدود ده ميليون نفر از ساكنين مناطق بومي اين بيماري تلقيح شد (2 ) و ميزان موارد بيماري از سالانه حدود يكصد هزار مورد به چندصد مورد در حال حاضر، كاهش يافت (8 ). و در كشور آمريكا نيز از واكسن زنده ضعيف شده ديگري به منظور مصونسازي كاركنان آزمايشگاهي كه بر روي فرانسيسلا تولارنسيس كار مي كردند استفاده شده است.

ضمنا استفاده از واكسن كشته شده تولارمي در آمريكا باعث كاهش مرگ ناشي از تولارمي استنشاقي در كاركنان آزمايشگاه به 70/5 نفر در هر 1000 نفر گرديده در حاليكه اين رقم در رابطه با واكسن زنده ضعيف شده، 27/0 مورد در هر 1000 نفر در سال، گزارش گرديده است. لازم به ذكر است كه تلقيح واكسن زنده ضعيف شده در تمامي افراد داوطلب، از وقوع تولارمي ناشي از انتشار افشانه جلوگيري ننموده و از تاثير نسبي برخوردار بوده است.

ايمني محافظت كننده، به فاصله 2 هفته بعد از بروز عفونت طبيعي يا واكسيناسيون، حاصل مي شود و لذا با توجه به كوتاه بودن دوره نهفتگي تولارمي و ناكافي بودن مصونيت ناشي از واكسن هاي موجود، در مقابل تولارمي استنشاقي انجام واكسيناسيون تولارمي به منظور پروفيلاكسي بعد از تماس، توصيه نميشود0 (2 ). لازم به ذكر است كه ايمونوپروفيلاكسي انفعالي (Passive) جايگاهي در پروفيلاكسي قبل يا بعد از تماس با عامل تولارمي ندارد (10 ).

II ـ پيشگيرى ثانويه به منظور اعاده سلامتى افراد بيمار و جلوگيرى از بروز عوارض و احتمالا قطع زنجيره انتقال

اشكال باليني اوليه بيماري بر اساس ويرولانس عامل عفونتزا، تعداد باكتري كه به بدن وارد ميشود و محل ورود آنها از نظر نحوه تظاهر علائم و محل آنها متفاوت ميباشد. تظاهرات اوليه بيماري، شامل تولارمي اولسروگلاندولر، گلاندولر، تيفوئيدي و سپتيك ميباشد. اصطلاح تولارمي تيفوئيدي براي توصيف چهره هائي از تولارمي به كار ميرود كه با علائم سيستميك همراه با تب و ساير علائم غيراختصاصي بدون ضايعات پوستي و مخاطي يا لنفادنوپاتي ناحيه اي تظاهر مي نمايد. اين بيماران گاهي دچار علائم بارز گوارشي نظير اسهال و درد شكم مي شوند.

شروع تولارمي معمولا ناگهاني است و با تب 40ـ38 درجه سانتيگراد، سردرد، احساس لرز و لرز واقعي، درد عمومي بدن با برتري ناحيه كمر، حالت زكام و گلودرد، تظاهر مي نمايد. در معاينه، عدم تطابق نبض و تب در 42% بيماران يافت ميشود، سرفه خشك يا همراه با خلط مختصر و درد يا احساس سنگيني زير جناغ سينه به نحو شايعي وجود دارد ولي علائم عيني بروز پنوموني نظير سرفه همراه با خلط، تنگ نفس، تاكي پنه، درد پلورتيك يا هموپتيزي ممكن است وجود داشته يا نداشته باشد. وجود تعريق، تب، لرز، ضعف پيش رونده، كسالت، بي اشتهائي و كاهش وزن، حاكي از تداوم بيماري است. مطالعه بر روي افراد داوطلب، نشان داده است كه تماس با افشانه حاوي فرانسيسلا تولارنسيس، ممكن است بعضي از بيماران را طي روز هاي اول و دوم بيماري، ضعيف و ناتوان كند و عدم توانائي انجام كار هاي روزمره به مدت چندين روز بعد از شروع درمان آنتي بيوتيكي نيز ادامه يابد.

در موارد درمان نشده تولارمي، علائم بيماري در اغلب موارد به مدت چندين هفته و گاهي چندين ماه ادامه مي يابد و ناتواني پيش رونده اي را به بيماران تحميل مي كند (2 ). تظاهرات شايع تولارمي اطفال در جدول 2 ذكر شده است.

هريك از اشكال باليني تولارمي ممكن است باعث انتشار هماتولوژيك شود و به گرفتاري ريه و پلور، سپسيس و ندرتا مننژيت، منجر گردد.

جدول 2 ـ تظاهرات شايع تولارمى در اطفال (13 )

درصد

علائم يا نشانه هــــــــــــــــــا

آدنوپاتي

تب بيش از 38 درجه سانتيگراد

اولسر، اسكار ، پاپول

فارنژيت

درد هاي عضلاني مفصلي

تهوع ، استفراغ

بزرگي كبد و طحال

مرگ ناشي از بيماري در دوران قبل از كشف آنتي بيوتيك ها در موارد شديد ناشي از تايپ A در حدود 15ـ5 درصد بوده است و ميزان كشندگي 60ـ30 درصد را نيز در رابطه با موارد سيستميك و پنوموني شديد، گزارش كرده اند ولي در حال حاضر ميزان مرگ ناشي از بيماري در يكي از كشور هاي صنعتي را حدود 2% ذكر كرده و متذكر شده اند كه بيماري ناشي از تايپ B ندرتا به عاقبت مرگباري منجر مي شود.

در تولارمي اولسروگلاندولر كه معمولا طي تماس با جسد آلوده حيوانات و يا در اثر گزش كنه ايجاد ميشود به طور همزمان با علائم عمومي، پاپول كوچكي در محل تلقيح ميكروارگانيسم ها ظاهر شده در عرض چند روز به پوستول و اولسر، تبديل ميگردد. اولسر حاصله حساس بوده و ممكن است بوسيله اسكار، پوشيده شود. به طور معمول در عرض چند روز پس از ظاهر شدن پاپول در پوست ، يك يا چند عقده لنفاوي نيز در محدوده عفونت اوليه بزرگ و حساس شده و حتي گاهي پس از شروع درمان نيز حالت تموج پيدا نموده و سر باز مي كنند.

در تولارمي اوكولوگلاندولر كه به دنبال آلودگي مستقيم چشم ايجاد ميشود حالت اولسراسيون در ملتحمه چشم شروع ميشود و سپس باعث كموزيس، واسكوليت و لنفادنيت ناحيه اي ميگردد.

تولارمي گلاندولر، با لنفادنوپاتي بدون اولسر، تظاهر مينمايد.

تولارمي اروفارنژيال، در اثر مصرف آب آلوده، غذاي آلوده و گاهي استنشاق ذرات يا افشانه هاي آلوده ايجاد ميشود. افراد مبتلا ممكن است دچار استوماتيت شوند ولي به نحو شايعتري به فارنژيت يا تونسيليت اگزوداتيو، و گاهي همراه با اولسر، ميشوند. لنفادنوپاتي گردني بارزي هم ممكن است عارض شود.

پنوموني ناشي از تولارمي، ممكن است در نتيجه استنشاق مستقيم افشانه هاي آلوده و يا به طور غير مستقيم در اثر انتشار هماتوژن با منشاء كانون هاي دور دست ايجاد شود. بيماري ناشي از آزاد شدن افشانه هاي آلوده به فرانسيسلا تولارنسيس، انتظار ميرود باعث ايجاد فارنژيت، برونشيوليت، پنومونيت، لنفادنيت ناف ريه ها همراه با علائم عمومي بشود ولي با اين وجود تولارمي استنشاقي به نحو شايعي باعث ايجاد بيماري سيستميك اوليه بدون علائم گرفتاري دستگاه تنفس، ميگردد. يافته هاي راديوگرافيك اوليه تولارمي استنشاقي، شامل انفيلتراسيون هاي اطراف برونش، برونكوپنوموني در يك يا چند لوب و در اغلب موارد، تجمع مايع در فضاي پلور و آدنوپاتي ناف ريه ها ميباشد.

با اين وجود گاهي يافته هاي باليني، ناچيز بوده و يا اصلا وجود ندارند و بعضي از بيماران ممكن است فقط داراي يك يا چند كانون پراكنده انفيلتراسيون ريوي و يا ضايعات گرانولوماتوز پارانشيم ريه يا پلور باشند.

هرچند افراد داوطلب تحت كارآزمائي با افشانه هاي آلوده تولارمي تايپ A در عرض 5ـ3 روز دچار علائم سيستميك بيماري حاد ميشوند ولي فقط در 50ـ25 درصد آنان در مراحل اوليه بيماري، داراي علائم راديولوژيك پنوموني بوده اند. از طرفي گاهي عفونت ريوي به سرعت به سمت پنوموني، نارسائي تنفسي و مرگ، پيش مي رود و لي آبسه ريه به ندرت عارض ميگردد.

تولارمي تيفوئيدي به حالتي از بيماري اطلاق ميگردد كه علائم سيستميك عفونت حاد بدون روشن بودن محل تلقيح ميكروارگانيسم ها يا گرفتاري آناتوميك خاصي تظاهر نمايد. اين چهره بيماري بايد از تولارمي استنشاقي همرابا بيماري ريوي افتراق داده شود.

سپتي سمي ناشي از تولارمي، بيماري بالقوه شديد و كشنده اي است و نظير تولارمي تيفوئيدي، علائم غيراختصاصي تب، درد شكم، اسهال و استفراغ ممكن است در ابتداي بيماري علائم بارز را تشكيل دهند. اين بيماران حالت توكسيك دارند و گاهي به سمت اختلال هوشياري و كوما به پيش ميروند.

شوك سپتيك و ساير عوارض سندروم پاسخ التهابي سيستميك در موارد درمان نشده، عارض ميگردد و انعقاد داخل عروقي منتشر، خونريزي، سندروم ديسترس تنفسي حاد و نارسائي ارگان ها حادث ميشود (2 ).

تشخيص افتراقى

بيماري چنگال گربه، اسپوروتريكوز، مونونوكلئوز عفوني، تيفوئيد، تب Q ، پنوموني مايكوپلاسمائي، پسيتاكوز، مليوئيدوز 000 و گلاندرز (12 ).

در مجموع، تولارمي نسبت به طاعون يا آنتراكس استنشاقي، سير آهسته تري دارد و ميزان مرگ و مير كمتري نيز به بار مي آورد، طاعون با سرعت بيشتري به سمت پنوموني شديد به پيش مي رود، مقادير زيادي خلط آبكي يا چركي توليد مي كند و هموپتيزي، نارسائي تنفسي، سپتي سمي و شوك سپتيك نيز به بار مي آورد.

ضمنا آنتراكس استنشاقي را مي توان با توجه به يافته هاي مشخصه راديوگرافيك و عريض شدن قرينه مدياستن و عدم وجود برونكوپنوموني از بيماريهاي ديگر باز شناخت و توجه داشت كه عليرغم تجويز آنتي بيوتيك، سير اين بيماري معمولا به سمت حالت برق آسا، توكسيك و كشنده به پيش مي رود.

موارد خفيف تر تولارمي استنشاقي ممكن است از تب Q غير قابل افتراق باشد و تست آزمايشگاهي سريعي هم براي افتراق آن دو وجود نداشته باشد در حاليكه چنين تست هائي براي تشخيص احتمالي آنتراكس و طاعون وجود دارد و تست هاي تاييدي آنها پس از چند روز پاسخ مي دهد و جداسازي و تشخيص فرانسيسلا تو لارنسي، مستلزم گذشت چندين هفته ميباشد (2 ).

تشخيص بيمارى

از آنجا كه تولارمي انساني، بيماري نسبتا نادري است در صورت مواجه شدن با آن ممكن است بوسيله پزشكان باليني و آزمايشگاه هاي تشخيصي، با ظن قوي مطرح نگردد و با توجه به اينكه تست سريعي در سطح وسيع براي تشخيص آن وجود ندارد شك به انتشار عمدي تولارمي، زماني حاصل شود كه دست اندركاران امور بهداشتي با طغيان ناشي از يك بيماري حاد تنفسي همراه با ويژگي هاي اپيدميولوژيك غير معمول، مواجه شوند.

شك به تولارمي در پزشكان زيرك بايد زماني حاصل شود كه با بيماران مبتلا به پنوموني آتيپيك، پلوريت و آدنوپاتي ناف ريه مواجه مي شوند.

پزشكاني كه به تولارمي استنشاقي شك مي كنند بايد هرچه سريعتر، به جمع آوري نمونه از ترشحات تنفسي و خون پرداخته مراتب را جهت مراعات موازين بهداشتي و اقدامات تشخيصي لازم، اطلاع دهند.

فرانسيسلا تولارنسيس را ممكن است بتوان در آزمايش فلورسنت آنتي بادي مستقيم يا رنگ آميزي ايمونوهيستوكميكال، تشخيص داد. هرچند زير ميكروسكوپ نوري به صورت ارگانيسم هاي كوچك پلي مرف و رنگ پذيري ضعيف بدون دارا بودن حالت دو قطبي از باسيل يرسينيا پستيس، باز شناخته ميشود و با توجه به اينكه اسپور هاي آنتراكس هم به صورت باسيل هاي گرم مثبت طويلي رنگ مي پذيرند بدينوسيله آنتراكس استنشاقي را نيز مي توان رد نمود.

با بهره گيري از روش نشاندار كردن آنتي بادي بوسيله فلورسنت مي توان به تشخيص سريع بيماري دست يافت زيرا در صورتيكه آزمايشگاه آمادگي و انگيزه كافي داشته باشد نتيجه آزمون در عرض چند ساعت آماده ميشود. موارد مشكوك به تولارمي استشاقي بايد هرچه سريعتر به مسئولين بهداشتي، گزارش شود.

تشخيص قطعي تولارمي، تنها با مثبت شدن كشت نمونه ها حاصل ميگردد. اين ارگانيسم را مي توان از كشت نمونه هاي تهيه شده از شستشوي گلو، خلط و حتي آسپيراسيون ترشحات معده در حالت ناشتا جدا كرد و تولارمي استنشاقي را تشخيص داد ولي تنها در موارد نادري در كشت خون، رشد مي كند. اين ارگانيسم ها در محيط كشت جامد حاوي سيستئين و تيوگليكولات، آگار خوني حاوي سيستئين و آگار خوني به خوبي رشد ميكنند و زماني كه نمونه هائي نظير خلط از محل هاي غير استريل بدن تهيه مي شوند مي توان از محيط كشت آگار شكلاتي كه براي جدا كردن نايسريا گونوره آ به كار ميرود استفاده نمود.

محيط كشت را بايد در دماي 37 درجه سانتيگراد، انكوبه كرد و گرچه رشد باكتري ها ممكن است در عرض 48ـ24 ساعت قابل رويت شوند ولي اين زمان مي تواند طولاني باشد و لذا توصيه شده است محيط كشت را حداقل به مدت ده روز نگه داريم.

روش هاي كشف آنتي ژن باكتري نظير واكنش زنجيره پلي مراز، اليزا و ساير فنون اختصاصي را ميتوان جهت تشخيص فرانسيسلا تولارنسيس و مشخص كردن سويه هاي آن به كار گرفت ولي اين آزمايشات فقط در آزمايشگاه هاي تحقيقاتي و مرجع، انجام ميشوند و جواب آنها در عرض چند ساعت آماده ميگردد. لازم به ذكر است كه آنتي بادي هاي سرمي در عرض ده روز يا بيشتر به سطح تشخيصي ميرسند و لذا سرولوژي، اطلاعات اندكي را در رابطه با اداره كردن طغيان بيماري، تامين مي كند واين تست ها به منظور تامين اهداف اپيدميولوژيك، به كار ميروند (2 ).

به هنگام درخواست تست هاي سرولوژيك تشخيصي تولارمي و نيز در زمان تفسير اين تست ها لازم است توجه داشته باشيم كه هرچند از تست آگلوتيناسيون داخل لوله اي به نحو رايجي استفاده مي شود ولي ميزان آنتي بادي تا هفته سوم بيماري به اندازه كافي افزايش پيدا نمي كند و اين در حاليست كه اگر شروع درمان بيماري تا آن زمان به تاخير انداخته شود بر پيچيدگي و شدت علائم بيماري افزوده شده و درمان آن نيز مشكل تر ميشود (14 ). در اين تست عيار واحد 160 :1 به عنوان مثبت محتمل (Presumptive) در نظر گرفته مي شود (11 ). زيرا اين عيار، حاكي از وجود عفونت فعلي يا بهبود يافته است و لذا در صورت مثبت بودن تست با اين عيار در فردي كـه از نظر باليني مشكوك به تولارمي است بر اين اساس مي توان درمان تولارمي محتمل را آغاز نمود (5 ) ولي در صورت افزايش چهار برابر عيار در دو نمونه سرمي كه به فاصله 3ـ2 هفته از يكديگر تهيه شده باشد از ارزش تشخيصي (Diagnostic) برخوردار خواهد بود.

مثبت هاي كاذب اين تست شامل بروسلوز و سابقه واكسيناسيون وبا (5 ) مي باشد و به نحو شايعي نتيجه منفي كاذب نيز به بار مي آورد به طوري كه در هفته سوم بيماري در 30% موارد ممكن است همچنان منفي باشد (11 ). از طرفي عيار هاي تا چندهزارم اين تست هم نادر نيست كه در اينصورت به تدريج از ميزان آن كاسته شده تا چند سال بعد در عيار 1:20 تا 1:80 قابل كشف مي باشد (14 ). تست ميكروآگلوتيناسيون نيز در بسياري از آزمايشگاه هــاي باليني انجام ميشود و حساسيت آن حدود يكصد برابر تست آگلوتيناسيون داخل لوله اي است (11) و عيار 1:128 آن ارزش تشخيصي دارد (2 ).

ارزش تست ELISA نيز به منظور كشف آنتي بادي ها و آنتي ژن هاي فرانسيسلا تولارنسيس به اثبات رسيده است و از تست واكنش زنجيره پلي مراز (PCR) نيز استفاده كرده اند ولي حساسيت آن بيشتر از كشت مستقيم ميكروارگانيسم نبوده است.

تست پوستي تولارمي (تولارين) به منظور بررسي واكنش حساسيت تاخيري نسبت به فرانسيسلا تولارنسيس به كار مي رود طي هفته اول بيماري مثبت مي شود و تا سال ها بعد نيز مثبت مي ماند ولي اين تست باعث افزايش عيار آنتي بادي آگلوتينه كننده نيز ميشود و تفسير تست هاي سرولوژيك مربوطه را مخدوش مي كند (11 )، از طرفي تا بحال آنتي ژن ديگري كه در اين تست مداخله نموده و باعث ايجاد مثبت كاذب شود، يافت نشده است (4 ).

لازم به ذكر است كه تغييرات آزمايشگاهي تولارمي كمكي به تشخيص بيماري نمي كند. تعداد لكوسيت ها بين 20ـ5 هزار متغير است، پيوري استريل در 30ـ20 درصد موارد عارض مي شود و تست هاي فعاليت كبدي در 15ـ5 درصد موارد، غيرطبيعي ميباشد (15 ).

جدول 3 ـ تشخيص تولارمى استنشاقى ناشى از بيوتروريسم (2 )

الف ـ با توجه به علائم و نشانه هاى بالينى

* شروع ناگهاني بيماري حاد تب دار

* پيشرفت بيماري به سمت فارنژيت، برونشيوليت، پنوموني، پلوريت و آدنوپاتي ناف ريه

* بروز سپتي سمي و سندروم پاسخ التهابي

ب ـ با توجه به ويژگى هاي اپيدميولوژيك

* همه گيري با منبع مشترك

* وقوع بيماري در منطقه شهري و در شرايط غير كشاورزي

* بروز ناگهاني و غيرمنتظره بيماري شديد دستگاه تنفس در افرادي كه كاملا سالم بوده اند

* عدم ارتباط با سن و جنس ولي در ارتباط مستقيم با ميزان تماس

ج ـ با بهره گيرى از ميكروبيولوژى و سرولوژى

* وجود كوكوباسيل هاي گرم منفي كوچك در رنگ آميزي مستقيم ترشحات تنفسي

* كشت خلط، ترشحات راه هاي تنفسي و خون در محيط كشت غني شده از سيستئين

* بررسي آنتي بيوگرام سويه هاي جدا شده

* رنگ آميزي آنتي بادي فلورسنت مستقيم، در آزمايشگاه هاي مرجع، در خط اول اقدامات تشخيص سريع قرار دارد

* آزمايش واكنش زنجيره پلي مراز (PCR) و آزمون هاي كشف آنتي ژن نيز به تشخيص سريع بيماري، كمك مينمايد

* آزمايش ميكروآگلوتيناسيون درعرض 10 روز قادر به نشان دادن آنتي بادي هاي موجود در سرم ميباشد

* بررسي ويرولانس باكتري و تعيين مشخصات ژنتيك مولكولي آن نيز در بعضي از آزمايشگاه هاي تخصصي، انجام پذير است

د ـ با استفاده از تغييرات پاتولوژيك

* يافته هاي هيستولوژيك نكروز حاد چركي و واكنش گرانولوماتوز

* ارگان هاي هدف، شامل ريه ها، عقده هاي لنفاوي، كبد و كليه ها هستند

هـ با انجام راديوگرافى

* وجود انفيلتراسيون هاي اطراف برونش كه منجر به برونكوپنوموني در يك يا چند لوب ميشوند

* تجمع مايع در پلور كه در اغلب موارد همراه با بزرگي عقده هاي لنفاوي ناف ريه ها ميباشد

* ممكن است فقط چند كانون پراكنده انفيلتراسيون ريوي وجود داشته باشد (2 ).

درمان تولارمى

استرپتومايسين، داروي انتخابي تولارمي است. اين دارو به مقدار 40ـ30 ميلي گرم / كيلوگرم / روز / عضلاني در دوز هاي منقسم 12 ساعته و به مدت 7 روز تجويز ميشود. در صورتي كه بيمار مبتلا به تولارمي، سريعا به درمان جواب دهد و يا دچار تولارمي خفيف باشد اين دارو را با مقادير ذكر شده، شروع كرده به مدت سه روز ادامه مي دهيم و از روز چهارم به مدت چهار روز ديگر به جاي مقادير فوق، با دوز 20ـ15 ميلي گرم، ادامه مي دهيم.

در كودكان مبتلا به تولارمي و نيز در موارد شديد بيماري در صورتيكه تب در عرض چند روز قطع نشود لازم است درمان با استرپتومايسين به مدت بيش از 7 روز ادامه يابد.

مقاومت نسبت به استرپتومايسين گزارش شده است ولي پديده نادري به حساب مي آيد.

در مجموع قطع تب و كاهش يا محو ساير علائم بيماري به سرعت و در عرض چند روز حاصل ميشود ولي در صورتي كه عقده هاي لنفاوي متورم، چركي شده باشند پاسخ درماني با تاخير حاصل ميگردد.

هرچند در مورد مصرف ساير آنتي بيوتيك ها تجربه كمي وجود دارد و تجربيات اخير نيز نشان دهنده برتري استرپتومايسين بر ساير داروها بوده و ميزان بهبودي 97% بدون عود بعدي پس از درمان با اين دارو مورد تاكيد قرار گرفته است ولي جنتامايسين نيز جانشين قابل قبولي به حساب مي آيد و گرچه ميزان بهبودي حاصل از آن را بالغ بر 86% با ميزان عود 6% گزارش كرده اند ولي در مطالعات مربوطه، يا با موارد بسيار شديد مواجه بوده اند و يا داروي مزبور را به موقع تجويز نكرده اند و به نظر ميرسد ميزان تاثير اين دارو بيش از رقم ذكر شده باشد. اين دارو به مقدار 5 ميلي گرم / كيلوگرم / روز در دوز هاي منقسم 12 ساعته به صورت عضلاني تجويز ميشود.

عوامل باكتريوستاتيكي نظير تتراسيكلين و كلرامفنيكل نيز با ميزان تاثير 88% و 77% در اين بيماري به مصرف رسيده است ولي با توجه به ميزان عود 12% و 22% گزارش شده، چندان مطلوب به نظر نمي رسند. ضمنا بررسي هاي آزمايشگاهي (Invitro) نشان دهنده تاثير سفالوسپورين هاي نسل سوم بر فرانسيسلا تولارنسيس هستند ولي يك فقره مطالعه باليني حاكي از شكست درماني با سفترياكسون در 8 كودك مبتلا به تولارمي است.

بعضي از مطالعـات حاكـي از تاثير ايمي پنم و سيلاستاتين (1 مورد) سيپروفلوكساسين يا نورفلوكساسين (6 مورد) و اريترومايسين (4 مورد) ميباشد.

كودكاني كه با استرپتومايسين درمان مي شوند بايد از نظر عوارض گوشي اين دارو تحت مراقبت قرار گيرند و قبل از شروع دارو از نظر وضعيت شنوائي، بررسي شوند و در صورت وجود كاهش شنوائي از داروهاي ديگري استفاده شود و يا در موارد بسيار شديد تحت مراقبت نزديك از جنتامايسين استفاده شود و پس از درمان نيز بررسيهاي اوديولوژيك در آنها صورت گيرد.

بستري كردن بيماران در بيمارستان و درمان هاي پشتيبان نيز لازم است 0 در بيماراني كه دچار علائم منطبق بر شوك آندوتوكسيك هستند بستري كردن در بخش مراقبت هاي ويژه و نظارت مستقيم، لازم است و از تجويز استروئيد ها نيز در اينگونه موارد نبايد غافل شد. عقده هاي لنفاوي چركي ممكن است نياز به تخليه جراحي داشته باشد (5 ).

جدول 4 ـ توصيه هاى درمانى تولارمى در وضعيت هاى با ابعاد محدود (2 )

الف ـ در بالغين

درمان برگزيده

* استرپتومايسين به مقدار 2 گرم / روز / عضلاني

* جنتامايسين به مقدار 5 ميلي گرم / كيلوگرم / روز / عضلاني يا وريدي

درمان جايگزين

* داكسي سيكلين به مقدار 200 ميلي گرم / روز / وريدي

* كلرامفنيكل به مقدار 15 ميلي گرم / كيلوگرم / 6 ساعت / وريدي

* سيپروفلوكساسين به مقدار 400 ميلي گرم / 12 ساعت / وريدي

ب ـ در كودكان

درمان برگزيده

* استرپتومايسين به مقدار 15 ميلي گرم / كيلوگرم / 12 ساعت

* جنتامايسين به مقدار 5/2 ميلي گرم / 8 ساعت

درمان جايگزين

* داكسي سيكلين در وزن هاي مساوي يا بيشتر از 45 كيلوگرم نظير بزرگسالان و در وزن هاي كمتر از 45 كيلوگرم به مقدار 2/2 ميلي گرم / كيلو گرم / 12 ساعت

* كلرامفنيكل نظير بزرگسالان

* سيپروفلوكساسين به مقدار 15 ميلي گرم / كيلوگرم / 12 ساعت

ج ـ در زنان باردار

درمان برگزيده

* جنتامايسين، نظير بالغين غيرباردار

* استرپتومايسين، نظير بالغين غيرباردار

درمان جايگزين

* داكسي سيكلين، نظير بالغين غيرباردار

* سيپروفلوكساسين، نظير بالغين غيرباردار

جدول 5 ـ توصيه هاى درمانى تولارمى در وضعيت هاى با ابعاد وسيع

الف ـ در بالغين

درمان برگزيده

* داكسي سيكلين 100 ميلي گرم / 12 ساعت / دهان

* سيپروفلوكساسين 500 ميلي گرم / 12 ساعت / دهان

ب ـ در كودكان

درمان برگزيده

* سيپروفلوكساسين به مقدار 15 ميلي گرم / كيلوگرم / 12 ساعت / دهان

ج ـ در زنان باردار

درمان برگزيده

* سيپروفلوكساسين 500 ميلي گرم / 12 ساعت / دهان

* داكسي سيكلين 100 ميلي گرم / 12 ساعت / دهان

لازم به يادآوري است كه هرچند فلوروكينولون ها در حيوانات نارس باعث ايجاد آسيب غضروفي ميشوند ولي درمان كوتاه مدت با اين داروها در كودكان بيمار، باعث ايجاد اختلالات مفصلي نشده است و لذا به هنگام تصميم گيري در مورد انتخاب اين داروها منافع و مضرات احتمالي آنها بايد ارزيابي شود (2 ).

III ـ پيشگيرى ثالثيه، به منظور جلوگيرى از پيشرفت عوارض و زمينگير شدن بيماران

معمولا عارضه پايداري ايجاد نمي كند

IV ـ ساير اقدامات كنترلى

اقداماتى كه طى طغيان ها، همه گيرى ها و پاند مى هاى بيمارى بايد انجام داد

جستجو به منظور يافتن مخزن عفونت مرتبط با بندپايان، اماكن حيوانات، آب، خاك و فراورده ها (1 ). لازم به تاكيد است كه جهت آمادگي در مقابل حمله بيوتروريستي احتمالي با افشانه هاي حاوي فرانسيسلا تولارنسيس، علاوه بر آنتي ميكروبيال هاي مختلف، دستگاه تنفس مصنوعي و ساير تجهيزات اورژانس نيز بايد پيش بيني شود (2 ).

ـ اقداماتى كه به منظور حفظ افراد سالم، لازم است انجام شود

ـ آموزش افراد جامعه از طريق رسانه هاي گروهي

ـ شناسائي جمعيت در معرض خطر

ـ اولويت بندي مواد و تجهيزات موجود بر حسب گروه در معرض خطر

ـ كموپروفيلاكسي در مواردي كه تاثير آن به اثبات رسيده است

ـ مبارزه با مخازن و منابع

ـ كنترل بيماري در حيوانات

ـ استفاده از حشره كش ها و سمپاشي عليه كنه ها

ـ بررسي مواد غذائي و آبهاي مشكوك و توصيه به جوشاندن آب هاي مصرفي يا خودداري از مصرف مواد احتمالا آلوده تا زمان رفع آلودگي

ـ كنترل همه گيري رعب و وحشت، ازطريق رسانه هاي گروهي

اقداماتى كه طى بروز حوادث و سوانحى نظير سيل، زلزله، آتشفشان، جنگ وامثال آن بايد انجام داد

تامين بهداشت آب و غذا

د ـ چند نكته:

تظاهرات بالينى تولارمى در حيوانات

تظاهرات باليني تولارمي در انواع حيواني ميزبان، معمولا قابل تشخيص نيست 0 تذكرات لازم به شكارچيان در اجتناب از شكار خرگوشهاي كندرو يا بي حال، با نتيجه خوبي همراه بوده، ليكن تنها در بيماري پيشرفته (همانطوريكه در بررسيهاي تجربي حيوانات آزمايشگاهي مشاهده ميشود) ، سستي در حيوان ظاهر ميگردد. عدم بروز علائم بيماري در جوندگان تا مرحله نهايي (به عنوان مثال در سگهاي آبي طي اپي زئوتيك بيماري در مركز پرورش آنها) ، امتيازي براي معالجه موثر آنها بوده است. غالبا حيوانات بزرگي نظير گاو، عيارهاي آگلوتينين بالا نسبت به فرانسيسلا تولارنسيس و بدون تاريخچه اي از بيماري تب دار نشان مي دهند. ميزان مرگ و مير شديد ناشي از بيماري در گوسفند به ثبت رسيده است. نشانيهاي توصيف شده بيماري، متمايز نبوده، ليكن معمولا وجود تعداد زياد كنه ها (جنس درماسنتور) به عنوان شاخصي از عفونت در نظر گرفته شده و محتمل است فلج ناشي از كنه ها به علائم، ناتواني و ميزان مرگ و مير، كمك نمايد. دور ساختن كنه ها، بهبودي را تسريع نموده، ليكن هيچ مورد گزارش مدوني از درمان كافي با آنتي بيوتيك و بدون خارج ساختن كنه ها وجود ندارد. در عفونت تجربي گوسفند، مجموع علايم گزارش شده در عفونت پيچيده طبيعي تظاهر نمي يابد.

پاولوفسكي، عدم بروز نشاني تولارمي را در سگ سانان و گربه سانان اهلي و وحشي، گزارش نموده و عده اي از محققين ديگر، ارگانيسم هاي تايپ B را از گربه هاي تلف شده بعد از مصرف امعاء و احشاء موش آبي به ثبت رسانده و عده اي هم بيماري آشكار را در 2 كويوت از 3 كويوت (كنيس لاتران) در عفونت ناشي از افشانه، مشاهده و گزارش كرده اند. همچنين اپي زئوسي بيماري با مرگ و مير فراوان در روباه هاي خاكستري مورد بررسي قرار گرفته، به استثناي مواردي اندك، هيچ گونه نشاني اختصاصي از بيماري شناخته نشده است (7 ).

اهميت اقتصادى تولارمى حيوانات

اهميت اقتصادي مستقيم تولارمي براي انسان، عمدتا از زمان كشف آنتي بيوتيك موثر و توسعه واكسن مناسب، كاهش يافته است. پيش از اين كشفيات، اپيدميهاي بسيار وسيعي در اتحاد جماهير شوروي، اتفاق افتاده و مراكز شيوع خطرناكي در اسكانديناوي وجود داشت. در آمريكاي شمالي، زماني بيماري دربين شكارچيان، تله گذاران و كارگران پرورش گوسفند، متداول بود. معمولا، تولارمي درمان نشده براي مدتهاي طولاني با ناتواني كامل بيمار ادامه مي يابد. وقوع تولارمي به عنوان يك بيماري شغلي در بين تله گذاران و كشاورزان، خطرناك بوده، زيرا به ناتواني كاري در خلال دوره هاي فعاليت شديد، منجر مي گرديد. در بخش وسيعي از بيماري باليني، ضعف شديد به بستري شدن در بيمارستان و مراقبت طولاني طبي نياز داشت. در ژاپن، غالبا براي معالجه آدنيت مزمن، روش جراحي به كار ميرفت. از نقطه نظر اقتصادي، هنوز بيماري به طور غيرمستقيم قابل اهميت مي باشد. از جنبه منفي موضوع، وقوع اپي زئوتيك بيماري در بين حيوانات توليد كننده پوست خز در طبيعت و در مراكز پرورشي اين نوع حيوانات استفاده كمتر از حيوانات شكارـ يا عدم استفاده از فرصت براي تفريح و سرگرمي و ضرر و زيان مصرف نكردن گوشت در نتيجه ترس ـ پشمهاي ناجور و تلفات حيوانات در كانونهاي شيوع در بين گوسفندان پرورشي، از آن جمله مي باشند.

اندازه گيري تاثير اقتصادي مثبت تولارمي مشكل تر و احتمالا غيرقابل تخمين است. اساسا به علت آنكه تولارمي، بيماري جوندگان و لاگومورف هاست (حيواناتي كه براي جنگلها، علفزارها و محصولات كشت شده، مخرب بوده و گاهي اوقات به طرق بسيار غيرعادي زيان آورمي باشند) ، هرچيزي كه به كشتن زياد آنها كمك كند، يك نفع اقتصادي محسوب ميگردد. در نمونه هاي بارزي از ويراني و تخريب به وسيله جمعيت زياد جوندگان، آن كانونهاي جمعيتي كه از بين نرفتند، ريشه كني مستقيم بوسيله چندين بيماري عفوني و بويژه تولارمي را تحمل كردند. وجود طاعون در همان جمعيت مويد آن است كه اگر تولارمي به حد كافي در كنترل جمعيت موثر نبوده، طاعون با اثرات شديدتر در بخش وسيعتري متصور خواهد بود (7 ).

منابع :

1) James Chin, Control of Communicable Diseases Manual, American Public Health Association, 17th edition, 2000, pp. 532-35

2) David T. Dennis, Thomas V. Inglesby, Donald A. Henderson, Tularemia as a Biological Weapon, Jama, Vol. 285, No. 21, June 6, 2001 , pp. 2763-74

3) G. Scott, Tularemia, in : Manson's Tropical Diseases, 20th edition , 1996, 899-905

4) Richard B. Hornick, Tularemia, in : Cecil Text Book of Medicine, 2000 , pp. 1701-1703

5) Thomas P. Bleck, Tularemia, in : Mandell, Douglas , Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th edition , 2000, pp. 2543-48

6) Anthony H. Cordesman, Arleigh A. Burke, Asymmetric and Terrorist Attacks with Biological Weapons, Centre for Strategic and International Studies , February 12, 2001, pp. 1-86

7) James H. Steele (Edit.) CRC Handbook Series in Zoonoses, Bacterial, Richettsial and Mycotic Diseases, 2nd edition, volume 2.

ترجمه دكتر اسماعيل ذوقي، انستيتو رازي حصارك، جلد دوم، زئونوزهاي باكتريال، صفحات 294-245) )

8) A. D. Pearson, Tularemia, in : Oxford Textbook of Medicine, 3th edition ,

Oxford University Press, New York, 1996, pp. 599-605

9) David T Dennis, Tularemia, in : Donald Armstrong, Jonathan Cohen's Infectious Diseases, 1st edition, 1999, pp. 6/34.19

10) Fort Detrick, Frederick, Maryland, Usamriid's Medical Management of Biological Casualties Handbook, U.S. Army Medical Research, Institute of Infectious Diseases, 4th edition, February 2001, pp. 1-88

11) Richard F. Jacobs, Tularemia, in : Harrison's Principles of Internal Medicine , 15th edition, 2001, pp. 990-93

12) Richard B. Bornick, Tularemia, in : Paul D. Hoeprich and M. Golin Jorda n, Infectious Diseases, 4th edition, 1994, pp. 1289-95

13) Gordon E. Schutze and Richard F. Jacobs, Tularemia, in : Nelson Textbook of Pediatrics, 16th edition, 2000, pp. 865-67

14) Scott J Stewart, Tularemia, in : Topley & Wilson's Mi crobiology and Microbial Infections, Volume 3, pp. 949-53

15) Jay P. Sanford, Tularemia, in : Gorbach, Bartlett, Blachlow's Infectiou s Diseases, 2nd edition, 1998, pp. 1564-67