سل مقاوم به چند دارو (MDR) توسط انواعي از مايكوباكتريوم توبركولوزيس ايجاد مي شود كه حداقل به دو داروي اصلي ايزونيازيد و ريفامپين مقاوم هستند و اين عوامل ميكروبي، مشكل كنترل سل را در دنيا جدّي‌تر و آن را به صورت يك معضل بهداشتي درآورده است.

درمان سل مقاوم به چند دارو مشكل و نيازمند دارو هاي گرانقيمت با عوارض جانبي زياد و ميزان تأثير كمتر است. بيماران مبتلا حاملين مزمن باسيل‌ هاي مقاوم هستند و اين ميكروارگانيسم‌ ها را در بين اعضاء خانواده و اجتماع، منتشر نموده و باعث گرفتاري افراد بيشتري مي گردند.

سازمان ج هاني بهداشت و كميته بين‌المللي ضد سل و بيماري‌ هاي ريوي (IUATLD) وجود سل مقاوم به چند دارو را در پنج قاره دنيا و در چهل كشور از چهل و چ هار كشور مورد بررسي، تأييد نموده است. با اينحال وسعت گرفتاري دقيق ج هاني سل MDR به طور دقيق مشخص نشده است.

انتشار سل MDR با شروع اپيدمي HIV مخصوصاً در كشور هائي كه سل در آن‌ ها شايع بوده است وضعيت بغرنج‌تري به خود گرفته است. انتقال داخل بيمارستاني (Nosocomial) سل MDR در آمريكا و كشور هاي ديگر گزارش شده است و تأثير مهمي بر كنترل ج هاني سل گذاشته است.

شعار اصلي سازمان ج هاني بهداشت، استراتژي DOTS يعني درمان تحت نظر كوتاه مدت بيماري سل مي باشد كه يك روش ارزان و مؤثر، قلمداد مي گردد. هدف اصلي در برخورد با مسئله سل MDR ، پيشگيري از اين فاجعه بهداشتي است و بقول معروف ”شما نمي توانيد سل مقاوم به چند دارو را به راحتي ايجاد و خلق آن درمان نمائيد“. استنباط از اين جمله، پيشگيري را هدف اصلي قرار مي دهد و وظيفه جوامع پزشكي و مراكز بهداشتي را به راحتي مشخص مي نمايد كه مراقب باشيم تا سل به نوع مقاوم تبديل نگردد وگرنه درمان، امري مشكل و تقريباً غيرممكن خواهد بود. شايد سل مقاوم به درمان جزو معدود مواردي از طب عفوني است كه در اواخر قرن گذشته و شروع قرن جديد اهميت پيشگيري را مجدداً به ما مي آموزد و اعلام خطر جدّي به منظور جلوگيري از آن مي نمايد. بهترين راه پيشگيري سل مقاوم به چند دارو درمان مناسب سل تازه تشخيص داده شده است و در واقع درمان صحيح مخصوصاً با استفاده از روش DOTS تن ها سِلاح ما در جلوگيري از اين معضل است. (نمودار 1) در كشور هاي با ميزان بروز كمتر سل MDR راهكار هاي درماني ارائه شده از طرف سازمان ج هاني بهداشت براي سل، روش‌ هاي مؤثر و قابل اجرا مي باشد ولي متأسفانه در ممالك با ميزان شيوع بالاي سل MDR اين راهكار هاي كليش هاي، راه افزايش و توسعه سل مقاوم را هموارتر مي نمايد و موفقيتي را بدنبال ندارد. سوش‌ هاي مقاوم مايكوباكتريوم توبركولوزيس بدنبال درمان با روش‌ هاي استاندارد حتي با استراتژي DOTS منجر به پيش‌آگهي وخيمي مي گردند و در واقع چنين رژيم‌ هاي درماني باعث افزايش ميزان مقاومت مي گردند. هيچ برنامه و روش مشخصي براي درمان سل مقاوم در مناطق وسيعي از دنيا وجود ندارد و متأسفانه هنوز در خيلي از كشور ها حتي موارد سل حساس به دارو به خوبي درمان نمي شوند.

نمودار 1 ـ مقايسه روند بروز MDR-TB در كشور هاي شيلي و اِستوني

به طور كلي حدود پنجاه درصد از مبتلايان به سل MDR در عرض پنج سال جان خود را از دست مي دهند. اين بيماران و بازماندگان از عوارض مرگبار عفونت كه به ظاهر سالم هستند به صورت حاملين مزمن درآمده و باعث انتقال مستمر عفونت در جامعه مي گردند.

در وضعيت فعلي سل MDR در دنيا، هيچ كشوري نمي تواند بدون مطالعه و براحتي وجود اين نوع عفونت را انكار نموده و در كنترل آن سهل ‌انگاري نمايد. موفقيت بدست آمده در درمان و مراقبت بيماران مبتلا به سل MDR در كشور پِرو، ضد اخلاقي و ضد انساني بودن شعاري كه بعضي‌ ها در مورد سل MDR سر مي دهند و در آن عدم درمان و در واقع اجازه مرگ اين افراد را بدون حمايت درماني صادر مي نمايند، قدرت انتقال سل MDR در بين جوامع، شناخت اين واقعيت كه حد و مرزي در بين ممالك براي جلوگيري از سل MDR وجود ندارد همه تأكيدي است بر مراكز بهداشتي و سازمان‌ هاي ج هاني و سياستمداران كه در اين زمينه سرمايه‌ گذاري كافي و مؤثر انجام دهند و به اين مقوله مهم بپردازند و در واقع مي توان گفت كه زمان، بسرعت مي گذرد و بايستي سريعتر در پيشگيري و درمان سل MDR تعجيل كرد تا اينكه موارد زيادتري از جوامع و افراد بشري گرفتار نشوند.

در سال 1997، سازمان ج هاني بهداشت اهميت سل MDR را بيشتر مورد تأكيد قرار داد و استراتژي DOTS+ را پيشن هاد كرد. البته اين استراتژي در كشور هائي كه برنامه‌ مبارزه ملي سل در آن‌ ها منظم و با پشتوانه قوي اجراء مي گردد قابل انجام است.

وضعيت سل مقاوم به چند دارو در ايران

متأسفانه آمار دقيقي از ميزان موارد سل MDR در ايران در دست نيست ولي واقعيت مسلم اين است كه اين موارد از سال‌ ها پيش در ايران وجود داشته‌ و مرتب در حال افزايش هستند. در مطالعه بر روي 1020 مورد مسلول بستري در سال‌ هاي 74 و 75 در بيمارستان مسيح دانشوري 6/3 درصد از اين موارد، مبتلا به سل MDR بود هاند.

مسئله م هاجرين افغاني و عدم دريافت درمان منظم توسط اين افراد براي موارد سل حساس، عدم بكارگيري كامل و در سطح ملّي روش درمان DOTS، مسئله شيوع سل در زندان‌ ها و مراكز بازپروري معتادين به مواد مخدّر و مهمتر از همه افزايش روزافزون عفونت HIV در كشور، احتمال گسترش روزافزون موارد سل MDR را بيشتر مي نمايد. در يك مطالعه توسط نگارنده و همكاران، ميزان باسيل مقاوم به يك دارو به صورت اوّليه يعني در آن‌ هائيكه سابقه درمان سل نداشت هاند در مورد ايزونيازيد 15 درصد، ريفامپين 5/6 درصد، استرپتومايسين 13 درصد و اتامبوتول 10 درصد بوده است و ميزان بروز مقاومت تك‌داروئي ثانويه يعني در افراد با سابقه درمان قبلي بيشتر از اين موارد و به ترتيب بين 76-5/36 درصد در مورد ايزونيازيد، 64-25 درصد در مورد ريفامپين، 38-5/22 درصد در مورد استرپتومايسين و 31-5/11 درصد در مورد اتامبوتول. بر اساس تعداد دفعات درمان در گذشته (حداقل يكبار و بيشتر) مي باشد. وقتي به سل مقاوم به چند دارو پرداختيم ميزان مقاومت اوّليه در بين 188 بيمار به ايزونيازيد و ريفامپين به صورت توأم يعني MDR واقعي 3 درصد ولي در بيماران با سابقه يكبار درمان 5/22 درصد و با سابقه بيش از يكبار درمان به 62 درصد رسيد. اين آمار فقط در مورد بيماران بستري از مهر 1375 تا اسفند 1379 و فقط در يك گروه از بيماران تحت بررسي به صورت اتّفاقي بدست آمده است و نشان مي دهد كه اوّلاً ميزان مقاومت اوّليه به درمان‌ هاي ضد سلي اصلي به صورت مقاومت تك‌داروئي و حتي MDR قابل توجه است. كه هشدار بزرگي به سازمان‌ هاي كشوري مسئول در درمان و مبارزه با سِل مي باشد و ثانياً نشاندهنده اين واقعيت است كه سابقه درمان ناكافي و خارج از چ هار چوب DOTS و تعداد دفعات درمان به چه ميزان وسيعي موارد مقاومت ثانويه را چه به صورت تك‌ داروئي و چه MDR افزايش مي دهد و واقعاً به اين باور مي رسيم كه مورد مبتلا به سل ريوي اسمير مثبت در ايران با سابقه درمان حتي يكبار در گذشته در صورت مراجعه بايستي سل MDR تلقي گردد و روش‌ هاي درماني پيچيده لازم بكار گرفته شود مـگر اينـكه يافته‌ هاي in vitro يعني آنتـي‌بيوگرام خلاف آنـرا در آينده نشان دهد. برخورد و رويكرد باليني با چنين افرادي بايستي خيلي جدي و سيستم ارجاع صحيح به مراكز ذيربط صورت گيرد. در حاليكه آمار به دست آمده در سطح محدود و در بيمارستان ارجاعي ديده شده است ولي بايستي به اين واقعيت نيز اشاره كرد كه موارد فوق، همه افراد HIV منفي بود هاند و متأسفانه در سال‌ هاي اخير، افزايش سل و HIV توأم در ايران مقوله مهمي شده است و بالطبع موارد MDR در اين گروه خاص بمراتب بيشتر از سال‌ هاي گذشته بر آمار كلّ جامعه تأثير خواهند گذاشت.

تعريف

سل MDR توسط انواعي از باسيل ايجاد مي شود كه به ايزونيازيد و ريفامپين يعني دو داروي اصلي در رژيم‌ هاي درماني رايج مقاوم مي باشند. مقاومت اكتسابي در مقابل درمان‌ هاي ضد سلي در طول مدت درمان ايجاد مي شود كه به دليل رشد و تقسيم مايكوباكتريوم‌ هاي مقاوم خود به خودي يا ذاتي در اثر درمان ناقص حاصل مي گردد.

در گذشته بيماراني كه بدنبال درمان ناموفق سل دچار مقاومت داروئي مي شدند به عنوان مقاومت داروئي اكتسابي بحساب مي آمدند و آن‌ هائيكه داراي مقاومت داروئي بدون سابقه درمان بودند به عنوان مقاومت اوّليه داروئي قلمداد مي شدند. مسئله مهم اين است كه نمي توان شرح حال دقيقي از سابقه مصرف دارو گرفت و بيماري كه دچار عود بيماري در حين يا بعد از درمان شده است شايد از همان اوّل دچار مقاومت اوّليه بوده و بررسي نشده است. لذا تعاريف فوق، هميشه صحيح و گويا نمي باشند. تعريف جديد كه مورد توافق سازمان ج هاني بهداشت نيز مي باشد عبارتست از:

1)‌ مقاومت در بيماران تازه تشخيص داده شده

2) مقاومت در بيماران با سابقه درمان

اصطلاح بيماران جديد يا تازه تشخيص داده شده به بيماران مسلولي اطلاق مي گردد كه هرگز درمان ضد سل دريافت نكرد هاند و يا مدت درمان آن‌ ها كمتر از يك ماه بوده است. بيماران با سابقه درمان، آن‌ هائي هستند كه حداقل در گذشته يكماه يا بيشتر درمان ضد سل دريافت كرد هاند.

مكانيسم‌ هاي مقاومت داروئي

بروز مقاومت در واقع بدليل تماس جمعيتي از باسيل سل با يك دارو به صورت مونوتراپي مي باشد كه اجازه مي دهد تعداد اندكي از ارگانيسم‌ هاي مقاوم به صورت انتخابي رشد و تكثير پيدا كنند در حاليكه سوش‌ هاي حساس از بين مي روند و در نتيجه باسيل‌ هاي حساس، ريشه‌كن مي شوند ولي تعداد باسيل‌ هاي مقاوم، افزايش مي يابد و رفته رفته كل جمعيت باسيل موجود در ضايعه را سوش‌ هاي مقاوم، تشكيل مي دهند.

مونوتراپي يا درمان با يك دارو زماني اتفاق مي افتد كه پزشك به طور غلط براي درمان سل، فقط يك دارو تجويز مي نمايد و يا اينكه بيمار، تن ها يكي از دارو هاي تجويزي را مصرف مي كند. همچنين ممكن است در يك رژيم داروئي كه حاوي چند دارو مي باشد و بيمار نيز مصرف دقيق و منظم دارد فقط يكي از دارو ها بر عليه باسيل فعال باشد كه اين حالت نيز مونوتراپي به حساب مي آيد.

حالت ذكر شده بيشتر زماني اتفاق مي افتد كه تست آنتي‌بيوگرام و تعيين حساسيت باسيل به دارو ها در شروع درمان صورت نگيرد و يا نتايج آزمون، دير حاضر گردد و يا اينكه درمان استاندارد چ هار دارويي از اوّل تجويز نشود. تماس باسيل با دارو به صورت تك و اضافه كردن يك دارو به رژيم و ادامه اين روند باعث بروز مقاومت به چند دارو خواهد شد.

در جريان درمان ممكن است بيمار از نظر باليني بهبودي نشان دهد و حتي اسمير و يا كشت خلط وي نيز منفي گردد ولي بعداً با افزايش تعداد باسيل مقاوم، عود بيماري با شروع مجدد علائم باليني و مثبت شدن كشت خلط پيش آيد. اين پديده در قديم توسط سل شناسان بنام پديده “ افت و خيز” سل خوانده مي شد. آن‌ ها مي دانستند كه بدون يك رژيم درماني قوي و مؤثر، پاسخ باليني اوّليه چندان نخواهد پاييد و پيش‌آگهي خوبي در انتظار بيمار، نخواهد بود. تجربيات فوق، باعث شد كه امروزه به رژيم‌ هاي استاندارد حاوي حداقل سه داروي مؤثر بر روي ارگانيسم موجود برسيم و رژيم‌ درماني ناكافي را عليرغم بهبودي موقت تعويض نمائيم.

بيماران در خطر سل مقاوم به دارو

هر بيماري با علائم سل كه سابقه شكست درماني و يا عود با دارو هاي ضد سل دارد خطر مقاومت داروئي در وي بالا مي باشد. خطر مزبور، مخصوصاً در بيماراني كه تحت درمان با استراتژي DOTS و يا رژيم چند داروئي نبود هاند بيشتر مي باشد. بيماراني كه قادر به بيان جزئيات درمان از قبيل اسم دارو، طول مدت درمان و يا حتي رنگ و تعداد دارو هاي مصرفي نمي باشند بايستي در آن‌ ها به عدم تمكين صحيح درماني فكر كرد و به عنوان احتمال مقاومت بررسي نمود. بيماران درمان شده در مناطق بدون حمايت داروئي قوي و برنامه‌ هاي منظم كنترل سل نيز بايستي از نظر وجود مقاومت، مورد شك قرار گيرند.

شك باليني به مقاومت بايستي زماني ايجاد شود كه در بررسي پرونده بيماران متوجه رژيم مصرفي ناكافي داروئي، اشتبا هات فاحش در تجويز انواع دارو ها، عدم تمكين صحيح به مصرف دارو و يا مصرف متناوب دارو وجود داشته باشد.

عدم پاسخ باليني بيمار به درمان، حتي به صورت نسبي و ادامه تب بعد از چند هفته از شروع درمان چ هار داروئي استاندارد بايستي ما را به فكر مقاومت داروئي بياندازد. عدم منفي شدن كشت خلط بعد از دوّماه شروع درمان و نيز بدتر شدن يافته‌ هاي راديولوژيك بعد از چند هفته از شروع درمان نيز مواردي هستند كه احتمال وجود مقاومت داروئي را قوياً مطرح مي نمايند.

وجود مقاومت داروئي بدون سابقه مصرف دارو هاي ضد سل، اغلب نشانگر حضور موارد زياد مقاومت داروئي در جامع هاي است كه بيمار در آن زندگي مي كند و در واقع بيمار، باسيل‌ هاي مقاومي را از ديگران كسب كرده است. منشأ باسيل در اين موارد افراد نزديك و فاميل بيمار و همچنين همكاران و همكلاسي‌ ها و حتي افراد غريبه مي باشند كه بنحوي در تماس تنفسي با بيمار بوده و باسيل را پخش كرده و باعث آلودگي وي شد هاند.

احتمال مقاومت داروئي در افراد ساكن در مكان‌ هاي با كنترل ضعيف عفونت بيشتر است. اين اماكن شامل بيماران مبتلا به نقص ايمني بستري در بخش‌ هاي بيمارستاني داراي بيماران مبتلا به سل MDR مي باشند كه در واقع مسئله انتقال Nosocomial (بيمارستاني) سل MDR را مطرح مي نمايد و اپيدمي هائي از اين طريق گزارش شده است. همچنين انتقال باسيل MDR‌در زندان‌ ها و مراكز بازپروري و سراي سالمندان و عقب ‌افتادگان ذهني و افراد بي‌خانمان، گزارش شده است.

كاركنان بهداشتي و افراد مسئول دراين مراكز نيز در معرض عفونت باسيل MDR قرار دارند و گزارشات زيادي از گرفتاري اين افراد وجود دارد. همچنين افراد آلوده شده در اين مراكز منبع خطر بالقو هاي براي افراد فاميل و جامعه از نظر انتقال باسيل مقاوم مي باشند.

انتقال باسيل MDR در جامعه به خوبي نشان داده شده است. در يك مطالعه بر روي شش مورد فرد بالغ مبتلا به سل MDR و در تماس با كودكانشان پنج كودك، عفونت را از والدين خود كسب كرد هاند و با روش انگشت‌نگاري DNA باسيل (RFLP) مشخص گرديده كه باسيل‌ هاي كسب شده همان نوع بود هاند كه در والدين وجود داشته ‌است. مقاومت به ريفامپين در كودكان در دهه 1980 در شهر نيويورك گزارش گرديد و مشخص شد كه انتقال باسيل‌ هاي مقاوم به صورت اوّليه در آن‌ ها صورت گرفته است و اين كودكان سابقه درمان نداشت هاند.

عدم وجود برنامه‌ هاي صحيح كنترل سل و انتشار اپيدمي HIV منجر به افزايش انتقال موارد سل MDR در جوامع گشته است. انتقال سل MDR با روش RFLP در 64% بيماران در دو جامعه همسايه شهر كيپ‌تاون آفريقاي جنوبي نشان داده شده است هيچكدام از بيماران مورد مطالعه مبتلا به HIV نبودند. تعداد قابل توجهي از افراد مبتلا سابقه درمان سل نداشتند و لذا اين مطالعه اهميت انتقال باسيل سل مقاوم به چند دارو را به افراد جامعه نشان مي دهد كه منجر به موارد سل جديد مي گردد.

اشتبا هات درماني

اشتبا هات درماني، عواقب و تأثيرات جدّي بر روي بيماران دارد. عدم درمان كافي بيماران مبتلا به سل حساس، منجر به خلق موارد مقاوم به چند دارو مي گردد. در يك مطالعه در 35 بيمار مبتلا به سل MDR ، 28 بيمار (80%) سابقه درمان اشتبــاه قبل از تبديل به مقاومت داشت هاند. تعداد اشتبا هات در درمان به ازاي هر بيمار 93/3 بوده است. شايعترين اشتبا هات شامل : اضافه كردن يك دارو به رژيم درماني در حال شكست، رژيم‌ هاي درماني اوّليه ناكافي، عدم شناخت مقاومت در شروع درمان اوّليه، عدم وجود شناخت و اطمينان از تمكين بيماران در مصرف دارو و مصرف بي‌رويه ايزونيازيد در پيشگيري داروئي بوده است و بيشترين موارد اشتباه درماني در بيماراني مشاهده شده است كه در بخش‌ هاي خصوصي تحت درمان قرار گرفته بودند. اخيراً مطالع هاي در نيوجرسي نشاندهنده افزايش اشتبا هات درماني در بخش‌ هاي خصوصي حتي توسط متخصصين ريه مي باشد. در 50% بيماران تحت درمان در خارج از قالب استاندارد هاي درماني ارائه شده توسط CDC و ATS، انواع اشتبا هات درماني مشاهده شده است. به عنوان مثال اغلب اين بيماران كمتر از چ هار دارو در رژيم داروئي ضد سل تجويزي داشت هاند در حاليكه ميزان مقاومت به ايزونيازيد در آن منطقه بيش از 4 درصد بوده است.

پيش‌آگهي سل MDR

موفقيّت درمان در بيماران مبتلا به سل MDR متغير و در مطالعات مختلف نتايج متفاوتي داشته است. پاسخ به درماني به ميزان گرفتاري ريوي، ميزان فيبروز و تخريب ريه، تعداد دارو هاي باكتريسيدال ضدّ سلي كه هنوز باسيل به آن‌ ها حساس باقي مانده است و بالاخره حمايت و پشتيباني نظام بهداشتي از درمان اين بيماران و قدرت بيمار در تحمّل و تمكين به درمان طولاني مدت، بستگي دارد. مطالعات اوّليه ميزان موفقيت درماني را كمتر از 60 درصد نشان داده است.

در مطالع هاي كه نگارنده و همكاران بر روي بيماران مبتلا به سل MDR ريوي در مركز تحقيقات سل و بيماري‌ هاي ريوي انجام داديم با توجه به محدود بودن دارو هاي جديد در رژيم اين بيماران و عدم بكارگيري روش‌ هاي جراحي با پيگيري يكساله ميزان موفقيت درماني 44% بدست آمد. اخيراً در مطالعاتي با بهره‌گيري از درمان‌ هاي قوي و استفاده از روش‌ هاي جراحي، ميزان بهبودي تا 95% نيز افزايش يافته است كه البته مستلزم هزينه فراوان و بيشتر در بيماران انتخاب شده مناسب براي جراحي بوده است.

درمان و اداره بيماران مبتلا به سل MDR

وقتي سل MDR مشخص مي شود و يا از نظر باليني شك به وجود آن مطرح است بايستي بيماران و باسيل ايجاد كننده بيماري، تحت بررسي كامل قرار گيرند. اين بررسي در بستري اوّليه و در بيمارستان صورت مي گيرد و مراكز بهداشتي مسئول در اين امر نيز بايستي در جريان كار باشند و همكاري لازم را ارائه دهند.

چنين بررسي‌ هائي سخت، وقت‌گير و نيازمند مصاحبه‌ هاي تكراري با بيماران و مطالعه پرونده‌ هاي قبلي آن‌ ها مي باشد كه وضعيت باليني، راديولوژيك و مخصوصاً باكتريولوژيك اين بيماران بررسي كامل مي گردد. تمام درمان‌ هاي مصرفي قبلي و تماس با بيماران مبتلا به سل كه ممكن است منبعي براي انتقال به بيمار مورد بررسي باشند بايستي مطالعه و ارزيابي گردند.

نتايج كشت‌ هاي باكتريولوژيك و تست‌ هاي حساسيت داروئي بايستي مرور و با يافته‌ ها و نتايج درماني و وضعيت باليني بيمار مطابقت داده شوند و مشورت و هماهنگي با آزمايشگاه مرجع سل صورت گيرد. آزمايشات اوّليه شامل شمارش سلول‌ هاي خوني، آزمون‌ هاي عملكرد كبدي، كليرانس ادرار 24 ساعته ، راديوگرافي و CT اسكن ريه بايستي صورت گيرد و با نتايج قبلي مقايسه گردد. بررسي قدرت بينائي و شنوائي بيمار قبل از شروع درمان نيز ضروري مي باشد.

بررسي عوامل زمين هاي بيماران، استفاده از موادّ مخدّر و وجود مسائل طبي و اجتماعي همراه با سل مخصوصاً عواملي كه در مصرف صحيح و تمكين بيماران به درمان تأثير منفي دارند حائز اهميت فراوان مي باشد. آموزش بيماران در مورد بيماري‌ موجود، نحوه انتقال عفونت، تأكيد بر شناسايي و معرفي افراد در تماس، بحث در مورد مدت درمان و عوارض داروئي احتمالي امري لازم مي باشد. قبل از شروع درمان بايستي تمايل بيماران براي شروع و ادامه و تكميل دوره درمان، مشخص گردد و اهميّت عدم تمكين به درمان و عوارض ناشي از آن روشن شود.

يكي از مهمترين مسائل در درمان بيماران مبتلا به سل MDR انجام تست‌ هاي حساسيت داروئي و طرح رژيم درماني بر اساس نتايج آن مي باشد. تهيه خلط در سه روز متوالي و انجام كشت و آنتي‌بيوگرام، روش اصولي و منطقي است. بديهي است كه زمانيكه وجود مقاومت به دارو هاي معمول مشخص شد، بايستي تست حساسيت براي تمام دارو هاي موجود انجام گيرد به دليل اينكه تعدادي از اين دارو ها در رژيم آينده مورد مصرف قرار خواهند گرفت. در واقع با دريافت اوّلين گزارش از وجود مقاومت به ايزونيازيد و ريفامپين، اقدام ذكر شده بايد صورت گيرد. در صورت عدم انجام اين امر، اتلاف وقت، تماس بيماران با دارو هائي كه باسيل از قبل به آن‌ ها مقاوم است و در واقع شروع درمان مجدد ناكافي، پيش خواهد آمد كه منجر به مقاومت بيشتر و افزايش هزينه خواهد شد.

شايان ذكر است كه گاهي نتايج آنتي‌بيوگرام، گول زننده و متفاوت بوده كه ناشي از نمونه‌گيري‌ هاي اشتباه، تفاوت در تكنيك‌ هاي بكار گرفته شده و يا اشتباه در انجام تست حساسيت مي باشد لذا يك آزمايشگاه مرجع و با تجربه در اين امر بايستي نتايج قطعي را مشخص نمايد.

درمان سل MDR اصولاً بايستي در بيمارستان و تحت نظر فرد مجرّب و داراي سابقه كار در اين زمينه صورت گيرد. اين امر باعث مي گردد كه ارزيابي بيماران، آسانتر و بيمار، قابل دسترس باشد. همچنين بيمار مبتلا به سل MDR‌با توجه به قدرت آلوده كنندگي اجتماع، در محيط بسته ‌تر و قابل كنترل از نظر انتقال عفونت قرار مي گيرد. بستري نمودن بيماران باعث افزايش قدرت پزشكان در شناخت سريعتر عوارض داروئي و اداره عوارض ناشي از خود بيماري و تسهيل پيگيري نتايج آزمايشگاهي و پاسخ به درمان مي گردد.

براي كاهش عوارض، دارو هائي كه باعث ناراحتي‌ هاي گوارشي مي گردند بهتر است قبل از خواب مصرف شوند. تغييرات در دوز هاي دارو ها و مصرف دارو هاي ضدّ تهوع هر چه سريعتر صورت گيرد تا عوارض رواني ناشي از عدم تحمل دارو نيز كاهش يابد. بستري نمودن در موارد زيادي منجر به بهبود وضعيت تغذيه بيماران نيز مي گردد و به پزشك‌ قدرت دخالت و استفاده از دارو ها و امكانات كمكي ديگر را در درمان مي دهد.

در صورتي كه بستري بيمار امكانپذير نباشد بايستي يك فرد مجرّب از پرسنل بهداشتي، مسئوليت تمام موارد اداره بيمار، شامل ارزيابي درماني و پيشگيري و مسائل ديگر را خارج از بيمارستان به عهده بگيرد. بهتر است چنين فردي يك پرستار كار آزموده باشد.

درمان با نظارت مستقيم (DOT) براي تمام بيماران مبتلا به سل MDR امري اساسي است. درمان، طولاني مدت و مشكل است و لذا خيلي از بيماران تحصيلكرده و آگاه نيز تمكين كامل به مصرف و ادامه درمان ندارند. تعداد زيادي از اين بيماران مقاومت موجود را بدليل عدم تمكين صحيح به درمان اوّليه كسب كرد هاند و لذا اين بار درمان براي سل MDR آخرين شانس آن‌ ها براي بهبود مي باشد كه بايستي با دقت و نظارت كامل صورت گيرد. مسائل مهم همراه با بيماري از قبيل اعتياد به موادّ مخدّر و مسائل رواني با استراتژي DOT بيشتر قابل كنترل است.

بهتر است جهت تحمّل مناسب درمان، دارو ها در دو وعده در شبانه‌روز به بيماران داده شود. گاهي مي توان پنج روز در هفته را به روش DOT به بيماران سرپايي مبتلا به سل MDR تجويز كرد و در دو روز آخر هفته يا تعطيلات خود بيمار را به مصرف دارو ترغيب نمود. قابل ذكر است كه به هيچوجه در درمان سل MDR جائي بـراي درمان متـناوب (Intermittent therapy) وجود ندارد.

طراحي رژيم درماني براي مبتلايان به سل MDR

به جز براي مبتلايان به عفونت HIV و افراد مبتلا به نقص ايمني بدلايل ديگر، بهتر است در شروع درمان، شتابزده رفتار نكنيم و منتظر پاسخ حساسيت آنتي‌بيوتيكي باشيم. معمولاً اين بيماران داراي بيماري مزمن هستند و سال‌ ها با بيماري موجود زندگي كرد هاند. شناخت از آنتي ‌ميكروبيال‌ هاي مؤثر بر عليه ارگانيسم موجود قبل از شروع درمان، مطمئناً در كسب نتيجه بهبودي، عامل مؤثري خواهد بود. با اينحال خطر انتقال باسيل مقاوم را نيز در اين مدت بايستي در نظر داشت كه اين مسئله با بستري نمودن و ايزولاسيون بيماران قابل حل است ولي مسائل اقتصادي در اغلب موارد چنين اجاز هاي را نمي دهد مگر اينكه بيمارستان‌ هاي تخصصي براي موارد سل MDR با اطاق‌ هاي ايزوله و امكانات پيشگيري از انتقال عفونت موجود باشد.

اگر در خانه بيمار مبتلا به سل MDR ، كودكاني زندگي نمي كنند و يا فردي با نقص ايمني ساكن نيست مي توان در صورت ثبات وضعيت باليني بيمار، او را در منزل نگهداشت و شرايط ايزولاسيون را برقرار نمود تا پاسخ حساسيت آنتي‌بيوتيكي حاضر و درمان وي شروع گردد.

سئوالي كه هميشه مطرح است اين است كه آيا تا حاضر شدن جواب آنتي‌بيوگرام درمان‌ هاي قبلي ادامه يابد يا نه؟ به نظر مي رسد كه ادامه چنين درمان غير موثري جز افزايش ميزان باسيل‌ هاي مقاوم و عوارض داروئي، كمكي به بيمار نخواهد كرد.

تمام بيماران مبتلا به HIV/AIDS همراه با سل MDR بايستي سريعاً شناسائي و با يك ارزيابي سريع حساسيت داروئي بر اساس احتمالات و امكانات موجود تحت درمان با رژيم‌ هاي قوي و چند داروئي قرار گيرند. در بيماران مبتلا به عفونت HIV ميزان مرگ بدنبال تأخير در درمان سل MDR به طور قابل توجّهي افزايش مي يابد. اين بيماران اگر سريعاً شناسائي و تحت درمان مناسب قرار گيرند پاسخ خوبي به درمان خواهند داد و طول عمر بيشتري خواهند داشت.

ساير افراد مبتلا به نقص سيستم ايمني با هر دليلي و همچنين بيماران با علائم تنفسي شديد و حال عمومي بد و هموپتزي نيز بايستي سريعاً تحت درمان مناسب قرار گيرند. براي درمان چنين افرادي كه جنبه اورژانس و حياتي دارد معمولاً استفاده از رژيم داروئي شامل شش‌ الي هفت دارو پيشن هاد مي گردد. رژيم داروئي مصرفي در اين مرحله بايستي طوري باشد كه احتمال بروز مقاومت بيشتر و اضافي را به حداقل برساند. در واقع تمام يا اغلب دارو هاي موجود ضد سلي كه بيمار قبلاً مصرف نكرده است و هنوز احتمال مقاوم نبودن باسيل در مقابل آن‌ ها وجود دارد بايستي شروع گردد.

رژيم اوّليه اين باران بايستي حاوي تعداد قابل ملاحظ هاي از دارو ها باشد كه در صورت اجبار براي قطع بعضي از آن‌ ها در آينده، دارو هاي باقيمانده پوشش مناسبي را داشته باشند. زمانيكه پاسخ حساسيت باسيل به انواع دارو هاي ضد سلي مشخص گشت مي توان تعدادي از دارو ها را كه باسيل نسبت به آن‌ ها مقاوم و يا حساسيت كمتر و يا عوارض بيشتري دارند حذف و رژيم درماني را تعديل نمود.

يكي از مسائل مهم كه در ايران با آن مواجه هستيم عدم وجود امكانات لازم براي انجام آنتي‌ بيوگرام دارو هاي ضد سلي رده دوّم و يا جديد مي باشد. تن ها مواردي كه حتي آزمايشگاه‌ هاي مرجع ما قادر به انجام تست حساسيت هستند ايزونيازيد، ريفامپين، اتامبوتول و استرپتومايسين مي باشد و لذا در صورت وجود مقاومت به اين دارو ها، رژيم انتخابي را صرفاً به صورت تجربي (Empiric) و بدون شناسايي حساسيت باسيل به آن‌ ها شروع مي كنيم چه بسا باسيل موجود به تعدادي از اين دارو هاي جديد نيز مقاوم باشد. علاوه بر اين، دارو هاي موجود رده دوّم در كشور نيز كم و لذا اغلب مجبور هستيم كه در كنار اضافه نمودن چند داروي جديد و موجود در كشور عليرغم شناخت قبلي از مقاومت به دارو هاي قبلي آن‌ ها را نيز در رژيم جديد ادامه دهيم كه مشكلات فراواني از قبيل افزايش مقاومت بيشتر و عوارض جانبي و عدم تحمّل بيماران را بدنبال دارد. بديهي است كه حتي‌الامكان در اغلب مراكز علمي كه بيماران مبتلا به سل MDR مورد درمان قرار مي گيرند از دارو هاي موجود در رژيم‌ هاي شكست خورده قبلي استفاده نمي كنند.

حتي مواردي وجود دارد كه داروي خاصي در رژيم شكست خورده قبلي كماكان در آزمايشگاه بر روي باسيل، مؤثر نشان داده شده است ولي باز آن دارو را در رژيم جديد بكار نمي برند. البته در صورتيكه تعداد دارو هاي مصرف نشده و مؤثر بر روي باسيل كم باشد مي توان از چنين داروئي به همراه تعداد محدود دارو هاي جديد استفاده نمود. ولي اگر تعداد دارو هاي جديد و مصرف نشدة مؤثر كافي است نيازي به مصرف داروي ذكر شده فوق نمي باشد. يكي از اين دارو ها پيرازيناميد مي باشد كه اغلب عليرغم مصرف در رژيم شكست خورده قبلي كماكان باسيل MDR درin vitro‌ نسبت به آن حساس باقي مي ماند. بعضي افراد در رژيم جديد، پيرازيناميد را كماكان ادامه مي دهند ولي آنرا جزو تعداد دارو هاي رژيم فعلي بحساب نمي آورند. مثلاً در رژيم شش داروئي عليرغم اضافه كردن پيرازيناميد با اينكه تعداد به هفت دارو مي رسد كماكان آنرا شش داروئي فرض مي كنند. در ايران تن ها دارو هاي موجود رده دوّم و احتمالاً مؤثر شامل آميكاسين، كينولون‌ ها و اخيراً سيكلوسرين مي باشد. احتمال وجود مقاومت به آميكاسين با توجه به مصرف دارو هاي آمينوگليكوزيدي فراوان در كشور و استرپتومايسين در درمان سل، زياد است لذا نمي توان خيلي روي اين دارو در ايران حساب كرد. سيكلوسرين نيز عوارض عصبي فراواني دارد و اغلب بيماران آنرا تحمّل نمي كنند و در واقع تن ها داروي احتمالي مؤثر، سيپروفلوكساسين يا اوفلوكساسين خواهد بود كه به رژيم‌ هاي قبلي غير مؤثر اضافه مي گردد و عملاً به تن هائي تأثير چنداني نخواهد داشت و احتمال مقاومت به آن نيز در كشور افزايش خواهد يافت.

رژيم‌ هاي درماني پيشن هادي

حتي‌الامكان درمان بايستي با شش دارو كه باسيل به آن‌ ها حساس مي باشد شروع گردد. در اين نوع رژيم درماني حداقل بايستي سه داروي جديد موجود بوده كه دو نوع آن باكتريسيدال باشد. رژيم‌ هاي درماني براي سل MDR معمولاً داراي آميكاسين يا كاپرئومايسين به صورت تزريق روزانه يا پنج بار در هفته به مدت چ هار الي شش ماه مي باشد. بعضي از پزشكان ترجيح مي دهند كه بعد از آن هفت هاي سه بار تزريق يكي از اين فرآورده‌ ها را تا تكميل شدن دوازده ماه درمان بعد از منفي شدن كشت خلط، ادامه دهند. اين عقيده از آنجا منشأ گرفته است كه در رژيم‌ هاي مصرفي، قطع زودهنگام آمينوگليكوزيد ها باعث عود بيماري و مثبت شدن مجدد كشت خلط گشته است.

زمانيكه محدوديت در تعداد دارو هاي مصرفي داريم و يا بيماري شديد است مي توان كاپرئومايسين را به همراه آميكاسين يا آمينوگليكوزيد ديگري مصرف نمود. بعضي از بيماران اين رژيم را حتي تا يكسال بدون عارضه جانبي تحمّل مي كنند البته توجه به تست‌ هاي عملكرد كليوي شديداً توصيه مي گردد.

چ هار يا پنج داروي خوراكي بايستي به آميكاسين و يا كاپرئومايسين اضافه گردد و اين دارو ها تا بيست و چ هار ماه بعد از منفي شدن كشت خلط ادامه يابند. داروي اصلي در درمان‌ هاي خوراكي، كينولون مي باشد كه بايستي در رژيم درماني گنجانده شود و از اوّل تا پايان طول درمان ادامه يابد.

مقاومت در مقابل كينولون‌ ها شايع نيست ولي گزارش شده است و حتي مي تواند در عرض يكماه بعد از شروع درمان اتفاق بيفتد. اگر حساسيت به دارو هاي خط اوّل ضد سلي به طور كامل هنوز وجود دارد مي توان از آن‌ ها در رژيم درماني جديد استفاده كرد. بيست درصد سوش‌ هاي مقاوم به ريفامپين درمقابل ريفابوتين حساس باقي مي مانند. اين دارو به اندازه ريفامپين اثر ضد سلي دارد ولي تأثير آن در موارد سل MDR مورد بحث و محدود است. وقتي حساسيت به اتامبوتول و پيرازيناميد وجود دارد مي توان از اين دارو ها در رژيم جديد استفاده نمود به شرطي كه جزو رژيم شكست خورده قبلي نباشند كه اغلب هستند و يا اينكه تعداد دارو هاي مصرفي در رژيم جديد مثل وضعيت موجود در ايران محدود باشد.

دوز مصرفي اتامبوتول 25 ميلي‌گرم به ازاي هر كيلوگرم وزن بدن تا منفي شدن كشت خلط و بعد از آن در مرحله ادامه درمان 15 ميلي‌گرم به ازاي هر كيلوگرم وزن خواهد بود.

اتيوناميد و كلوفازيمين دارو هاي نسبتاً باكتريسيدال محسوب مي شوند و كلاً به سيكلوسرين و PAS‌ (پاراآمينوساليسيليك اسيد) ترجيح داده مي شوند.

انتخاب دارو بر اساس شرايط زمين هاي و قدرت تحمّل بيمار در مصرف آن صورت مي گيرد. به عنوان مثال فردي با سابقه دپرسيون يا مانياك، سيكلوسرين را تحمل نخواهد كرد و حتماً داروي ديگري بجاي آن بايستي در نظر گرفته شود.

همچنين بايستي در زمان انتخاب رژيم داروئي به عملكرد كليوي و كبدي بيماران توجه خاصي صورت گيرد چون تعداد زيادي از دارو هاي مورد نظر، عوارض كليوي يا كبدي دارند و وجود بيماري‌ هاي زمين هاي فوق قدرت انتخاب را محدودتر خواهد نمود. تمام دارو ها بايستي روزانه مصرف گردند و هيچ مطالع هاي در جهت تأييد اثربخشي رژيم‌ هاي متناوب در سل MDR وجود ندارد. يك رژيم درماني كه شامل حداقل پنج دارو مي باشد و يك كينولون و آميكاسين در آن وجود دارد بايستي انتخاب و به مدت كافي تجويز گردد. چنين رژيمي قدرت موفقيت درماني بالائي را دارا است. Iseman و همكارانش اغلب جراحي را نيز جزوي از رژيم درماني بحساب آورده و آنرا در بيماران با روش‌ هاي مختلف به همراه درمان طبّي به كار مي برند و نتايج خوبي نيز كسب كرد هاند.

دارو هاي مصرفي در سل MDR

فلوروكينولون‌ ها (Fluoroquinolones)

تجربيات متعدّدي در مورد تأثير طولاني و عوارض درمان ضد سلي با فلوروكينولون‌ ها شامل سيپروفلوكساسين، اوفلوكساسين و لِووفلوكساسين وجود دارد. اين دارو ها بر عليه باكتري‌ هاي در حال تقسيم سريع خارج سلولي و باكتري‌ هاي داخل سلولي بدون تقسيم، مؤثرند. فلوروكينولون‌ ها نفوذ خوبي در داخل بافت‌ ها دارند و غلظت آن‌ ها در بافت‌ ها و مايعات بدن بيشتر يا حداقل مساوي غلظت خوني مي باشد.

اين دارو ها در بافت‌ هاي مجاري تنفسي، مايعات و ماكروفاژ هاي آلوئولي تجمع مي يابند و به ميزان غلظت بيش از پنج برابر غلظت سرمي دست مي يابند. زمان رسيدن به حداكثر فعاليت، حدود دو ساعت و نيمه عمر آن‌ ها طولاني (5 تا 8 ساعت براي لِووفلوكساسين) مي باشد و اين خصوصيات باعث گشته كه بتوانيم از اين دارو ها مخصوصاً لووفلوكساسين، يكبار در شبانه ‌روز، براي سل MDR استفاده نمائيم.

تجربيات اوّليه در استفاده از فلوروكينولون‌ ها براي درمان سل MDR با سيپروفلوكساسين و اوفلوكساسين بوده است. هر دوي اين دارو ها تأثيرات خوبي در درمان سل حساس و همچنين مقاوم به درمان داشت هاند. لووفلوكساسين يك L-enantiomer خالص از اوفلوكساسين است و اين خصوصيت به طور مؤثري قدرت ضد باكتريائي اوفلوكساسين را افزايش داده و به حدود دو برابر مي رساند براي اينكه فقط جزء L-enantiomer حالت ضد باكتريائي دارد. لووفلوكساسين داروي باكتريسيدال قوي با MIC‌ كمتر از سيپروفلوكساسين و اوفلوكساسين مي باشد. با توجه به عدم وجود عوارض و فعاليت بيشتر اين دارو لووفلوكساسين تقريباً درمان انتخابي از گروه فلوروكينولون ها بحساب مي آيد و اين در حالتي است كه حتي تجربيات كافي درمان ضد سلي با اين دارو وجود ندارد. كينولون‌ هاي جديدتر از قبيل moxifloxacin‌ نيز اثرات ضد باكتريال بيشتري دارند و ممكن است نتايج درماني مناسبتري داشته باشند.

اثرات درماني فلوروكينولون‌ ها به سطح سرمي ماكزيمم و MDR آن‌ ها بستگي دارد. يك مطالعه از اوفلوكساسين با دوز پائين يعني 400 ميلي‌گرم روزانه در رژيم درماني سل MDR‌تأثير كمتري در مقايسه با دوز بيشتر يعني 600 ميلي‌گرم روزانه داشته (64% در مقابل 78%) و هيچ موردي از عود در دوز بالا ديده نشده است در حاليكه در گروه با دوز پايين 11% عود ديده شده است. تمام موارد عود در مراحل اوّليه بعد از قطع درمان و در بيماراني ديده شده كه سوش‌ هاي مايكوباكتري آن‌ ها قبل از درمان، مقاومت به اوفلوكساسين يا MIC بيشتــر از 5/1 ميكروگرم در ميلي‌ليتر داشت هاند. مقاومت به صورت پديده دو مرحل هاي اتفاق مي افتد و سطح سرمي بالاتر از بروز سوش‌ هاي مقاوم جهش‌يافته جلوگيري مي نمايد. مقاومت بر عليه كينولون‌ ها در صورتيكه به صورت تك درماني مصرف شوند بسرعت اتفاق مي افتد. اين دارو ها بايستي هميشه به همراه ساير دارو هاي ضد سل فعال ديگر مصرف شوند.

ريفابوتين (Rifabutin)

تعداد كمي از سوش‌ هاي MDR در بررسي‌ هاي انجام شده نسبت به ريفابوتين حساس هستند. ريفابوتين داروي باكتريسيدال است و MIC‌ كمتر يا مساوي 2 ميكروگرم از آن نشاندهنده حساس بودن باسيل مورد نظر است. عليرغم اينكه ميزان غلظت سرمي كمتر از 1 ميكروگرم مي باشد ولي دارو نفوذ داخل بافتي و فعاليت عالي دارد و غلظت بافتي به طور قابل توجهي بيشتر از سطح سرمي است. اين دارو به خوبي در ريه‌ ها تجمع مي يابد و ميزان غلظت داخل ريه آن 5 تا 10 برابر بيشتر از سطح سرمي مي باشد.

امروزه ريفابوتين بجاي ريفامپين در رژيم‌ هاي داروئي براي افراد مبتلا به HIV/AIDS و سل جهت جلوگيري از تداخل داروئي با م هاركننده‌ هاي پروتئاز بكار مي رود. پيش‌آگهي درمان با ريفابوتين در اين بيماران مشابه ريفامپين مي باشد. پاسخ به درمان ريفابوتين در بيماران مبتلا به سل MDR مشخص نيست. مطالعات مختلف قادر به انتخاب گروه بيماران خاص براي مقايسه نبود هاند. در يك مطالعه بر روي 11 بيمار مبتلا به سل MDR‌ تحت درمان با ريفابوتين به همراه ساير دارو ها، دو بيمار كه از اوّل داراي سوش حساس به ريفابوتين بودند بهترين پاسخ را به رژيم درماني در مقايسه با ساير بيماران داشتند. دوز مصرفي ريفابوتين در صورت حساس بودن باسيل نسبت به آن روزانه 450 ميلي‌گرم مي باشد و سعي بر اين است كه غلظت بيشتري از دارو در سرم و بافت‌ ها فراهم شود.

ايزونيازيد با دوز بالا

استفاده از دوز هاي بيشتر ايزونيازيد به ميزان 1500-1200 ميلي‌گرم سه بار در هفته و يا 1500-1000 ميلي‌گرم روزانه توسط بعضي از پزشكان در درمان سل MDR پيشن هاد شده است. در يك مطالعه 50 بيمار تحت درمان ايزونيازيد به ميزان 1200 ميلي‌گرم سه بار در هفته و 50 بيمار 900 ميلي‌گرم سه بار در هفته يعني دوز استاندارد قرار گرفتند. ميزان عوارض جانبي خفيف در هر دو گروه يكسان و در هيچ گروهي عارضه جدي مشاهده نشد. گرچه تعداد بيماران در اين مطالعه كم بود ولي بيماران تحت درمان با دوز بيشتر افزايش وزن قابل توجهي داشتند و در تعداد بيشتري از آن‌ ها كشت خلط منفي گرديد. پيش آگهي درمان MDR با دوز بيشتر (1500-1000 ميلي‌گرم) ايزونيازيد به همراه اتيوناميد و پيرازيناميد به مراتب بهتر از همان رژيم بدون ايزونيازيد بود.

پيشن هاد شده است ايزونيازيد با دوز بالا بهتر است بيشتر در درمان بيماراني كه سل آن‌ ها ميزان مقاومت كمتري به دارو دارد و يا زير جمعيت‌ هايي از باسيل حساس دارند بكار رود. مخصوصاً در كشور هاي در حال توسعه با توجه به قيمت ارزان ايزونيازيد، بيماران نفع بيشتري از اين رژيم مي برند.

مطالعه در مدل موشي، نشان داده است كه ايزونيازيد با دوز بالا در رژيم تركيبي در بيماران با ميزان مقاومت كم يعني 2/0 تا 5 ميكروگرم در ميلي‌ليتر مؤثر است در حاليكه بيماران با ميزان مقاومت بالا و يا سابقه شكست‌ هاي درماني متعدد با رژيم‌ هاي حاوي ايزونيازيد از اين دارو حتي با دوز هاي بالاتر سودي نمي برند.

دارو ها و روش‌ هاي جديد درماني

هيچ گروه جديدي از دارو هاي ضد سلي بعد از توليد و عرضه ريفامپين به بازار از دهه 1970 به بعد توليد نشده است. ريفاپنتين (Rifapentine) يك تركيب وابسته به گروه ريفامپين با همان طيف اثر و فعاليت طولاني مدت در سال 1998 براي درمان سل، مورد تأييد قرار گرفت. بيشتر دارو هائي كه در درمان سل MDR مصرف مي شوند تأييديه FDA را ندارند.

مجموعه آموكسي‌سيلين/ كلاوولانات در گزارشات متعددي در درمان سل MDR مصرف شده‌ است.. با اينحال نتايج قطعي از تأثير آن بدست نيامده است. اين دارو به صورت in vivo بر عليه سل MDR مؤثر است. اخيراً در يك مطالعه تأثير اين دارو بر روي كشت خلط مثبت به صورت كمّي مشابه دارو هاي خط اوّل ضد سل به جز ايزونيازيد بوده است ولي اثر ايزونيازيد بيشتر مي باشد. بيشترين تأثير دارو در 3 روز اوّل درمان بوده و در عرض يك هفته كاهش يافته است و تأثير دارو ارتباط مستقيمي با دوز مصرفي آن داشته است. دوز 125/1000 ميلي‌گرم سه بار در روز تأثير خوبي داشته در حاليكه دوز 125/500 ميلي‌گرم سه بار در روز بي‌تأثير بوده است. مسئله مهم ديگر در مورد اين دارو عدم نفوذ آن به داخل ماكروفاژ ها مي باشد كه نمي تواند منجر به تخريب باسيل‌ هاي داخل سلولي گردد و اين پديده توجيه كننده تأثير خوب چند روزه اوّل درمان بواسطه تخريب باسيل‌ هاي خارج سلولي توسط دارو مي باشد. با تمام اين اوصاف كماكان نقش كوآموكسي‌كلاو در درمان سل MDR مشخص نيست.

آمينوگليكوزيد هاي استنشاقي در درمان موارد سل MDR بدون پاسخ به درمان‌ هاي رايج، اميدبخش بوده و انتشار مستقيم دارو به ريه باعث افزايش غلظت موضعي دارو گشته و ميزان سميت عمومي آن نيز كمتر مي باشد. در يك مطالعه در 7 بيمار از 12 مورد تحت بررسي كه به درمان‌ هاي رايج پاسخي نداده بودند به دنبال استفاده از آمينوگليكوزيد استنشاقي، اسمير خلط منفي گشت و لذا اين روش مي تواند به عنوان روش كمكي درمان مدّ نظر باشد. ضمنا تن ها عارضه دارو تحريك‌‌پذيري مجاري تنفسي مي باشد.

كلاس جديدي از دارو ها بنام گروه Oxazolidinone كه اوّلين فرآورده آن بنام Linezolide مي باشد براي درمان عفونت ناشي از باكتري‌ هاي گرم مثبت، عرضه شده است. مطالعه باليني از اين گروه در مورد مايكوباكتريوم توبركولوزيس وجود ندارد ولي مطالعات آزمايشگاهي و مدل‌ هاي حيواني، اثرات اميد بخشي را نشان داد هاند.

دارو هاي گروه Nitroimidazole از نظر ساختماني شباهت زيادي به مترونيدازول دارند و داروي جديدي در اين گروه ساخته شده است كه فعاليت ضد سلي قوي و قابل توجهي دارد. مطالعات آزمايشگاهي و مدل‌ هاي موشي نشان داده است كه اين دارو اثر باكتريسيدال قوي بر عليه مايكوباكتريوم توبركولوزيس هم در فاز رشد و تكثير و هم در مرحله سكون دارد. مطالعات در موش و خوكچه هندي ميزان فعاليت اين دارو را در حدود تأثير 25 ميلي‌گرم به ازاي هر كيلوگرم وزن بدن از ايزونيازيد نشان داده است. گرچه مترونيدازول از سال‌ ها پيش مورد استفاده قرار گرفته است ولي نتايج مطالعات باليني و انساني بر روي اين دارو و عوارض جانبي احتمالي بايستي مشخص گردد تا بتواند در درمان سل، مخصوصاً موارد MDR مورد استفاده قرار گيرد. شايد در آينده استفاده از مجموعه دو داروي فوق يعني داروئي از گروه Oxazolidinone و فرآورد هاي از گروه نيتروايميدازول، به همراه يك كينولون جديد تركيبي، ايد هال براي درمان سل MDR‌ باشد.

استفاده از گاماانترفرون سيستميك باعث بهبود باليني در 7 بيمار مبتلا به عفونت منتشر با مايكوباكتريوم غير سلي نوع آويوم شده است. مكانيسم فعاليت انترفرون بيشتر به تحريك ماكروفاژ ها در جهت م هار رشد مايكوباكتري داخل سلولي ارتباط دارد به طوريكه ماكروفاژ هاي آلوئولي بدنبال تحريك با انترفرون گاما افزايش واسطه‌ هاي نيتروژن فعال بر عليه مايكوباكتري پيدا مي كنند.

در يك مطالعه محدود، پنج بيمار مبتلا به سل MDR تحت درمان گاماانترفرون استنشاقي سه بار در هفته قرار گرفتند. اين بيماران پاسخ مناسبي به درمان‌ هاي رايج MDR نداده بودند. انترفرون استنشاقي در اين بيماران به خوبي تحمّل شد و اسمير خلط در همه آن‌ ها منفي گشت و زمان لازم براي مثبت شدن كشت خلط افزايش يافت و اندازه حفره‌ هاي سِلي كاهش پيدا كرد گرچه كشت خلط در هيچكدام از بيماران منفي نشد و اسمير خلط بيماران بعد از قطع انترفرون گاما مجدداً ثبت گرديد.

در يك مطالعه توسط نگارنده و همكاران، دوازده بيمار مبتلا به سل MDR كه سابقه حداقل درمان بمدت شش ماه با دارو هاي موجود در ايران را داشتند و كماكان اسمير و كشت خلط آن‌ ها مثبت بود به دو گروه تقسيم شدند. در گروه مورد مطالعه، دارو هاي مصرفي ضد سلي به همراه انترفرون آلفا بميزان سه ميليون واحد زيرجلدي سه بار در هفته به مدّت دو ماه و درگروه شاهد فقط دارو هاي قبلي بدون اضافه نمودن انترفرون آلفا ادامه يافت. يك بيمار به دليل نكروز پوستي ناشي از تزريق انترفرون آلفا از همان هفته اوّل از مطالعه حذف گرديد و در پنج بيمار تحت درمان با انترفرون آلفا در پايان دو ماه تمام اسمير ها و كشت‌ هاي خلط منفي گرديد در حاليكه شش مورد شاهد همگي كماكان اسمير و كشت خلط مثبت داشتند. جالب توجه است كه در پايان ماه ششم يعني چ هار ماه بعد از قطع انترفرون آلفا اسمير خلط در 2 مورد و كشت خلط در يك مورد از بيماران تحت درمان انترفرون آلفا كماكان منفي ماند در حاليكه در گروه شاهد همگي به منوال گذشته مثبت بودند و جالبترين نتيجه اينكه بيمار با كشت منفي خلط در پايان شش ماه بعد از دو سال از قطع كل دارو ها كماكان اسمير خلط منفي دارد. نتيج هاي كه از اين مطالعه و مطالعات مشابه مي توان گرفت اين است كه گرچه مطالعات محدود و حجم بيماران كم بوده است ولي سيتوكين‌ ها مخصوصاً سيتوكين‌ هاي محرّك ماكروفاژ ها مي توانند به عنوان درمان كمكي به همراه دارو هاي ضد سلي قوي و جديد در موارد مقاوم به درمان‌ هاي رايج، مورد استفاده قرار گيرند و اثرات مفيد هرچند موقت داشته باشند. استفاده از ساير تنظيم‌كننده‌ هاي سيستم ايمني (Immuno modulators) و واكسيناسيون با مايكوباكتريوم Vaccae نيز اثرات مورد بحث و در مواردي اميدبخش داشته است.

بررسي و كنترل عوارض داروئي در درمان بيماران مبتلا به سل MDR

رژيم‌ هاي درماني مصرفي در درمان سل MDR شامل دارو هائي با عوارض جانبي فراوان مي باشد. و تمام بيماران تحت درمان با اين رژيم‌ ها در معرض سميّت داروئي مي باشند. در واقع بايستي در شروع درمان به اين بيماران گوشزد كرد كه درمان بيماري مشكل‌تر از خود بيماري است و به آن‌ ها اطمينان داد كه در صورت تحمل دارو ها و تمكين به مصرف آن‌ ها بعد از درمان به احتمال زياد بيماري از بين خواهد رفت و با ادامه درمان عوارض داروئي نيز كمتر بروز خواهد كرد و مي توان عوارض ناشي از دارو ها را كنترل و درمان كرد. مهمترين عارضه در اين بيماري عوارض گوشي به صورت كاهش شنوائي يا سرگيجه ناشي از مصرف آمينوگليكوزيد ها و يا كاپرئومايسين است كه متأسفانه با ادامه درمان تشديد مي يابد و غيرقابل برگشت است و ارتباط با ميزان دوز مصرفي دارو دارد كه بايستي بيماران را از اين نظر تحت نظر گرفت و با احتمال بروز اوّلين علائم، درمان را قطع كرد. تجويز اين دارو ها به صورت متناوب، به طور مثال هفت هاي 2 يا 3 بار خطر عوارض گوشي را كاهش مي دهد. بهترين كار اين است كه بيماران قبل از شروع درمان بررسي كامل از نظر ميزان شنوائي و وضعيت عصب وستيبولر قرار گيرند كه در تخمين عوارض بعدي ناشي از دارو مي تواند كمك كننده باشد و همچنين در صورت وجود بيماري زمين هاي گوشي مصرف داروئي عارضه‌دار صورت نگيرد. البته بايستي مدّ نظر داشت كه ندرتاً جز آمينوگليكوزيد ها و كاپرئومايسين دارو هائي از قبيل سيكلوسرين و فلوركينولون‌ ها نيز مي توانند منجر به عوارض گوشي گردند. عوارض ديگر از جمله عوارض كبدي ناشي از مصرف ايزونيازيد، دارو هاي گروه ريفامپين و يا پيرازيناميد، عوارض چشمي ناشي از اتامبوتول، عوارض مفصلي ناشي از كينولون‌ ها و عوارض عصبي ـ رواني ناشي از مصرف سيكلوسرين نيز بايستي به طور دقيقي در بيماران ارزيابي و كنترل شوند.

با توجه به محدود بودن تعداد دارو ها در درمان سل MDR بيشتر سعي بر اين است كه عليرغم وجود عوارض، دارو ادامه يابد ولي در صورت موجود بودن دارو هاي جايگزيني كه باسيل به آن‌ ها حساس است بايستي حتماً تعويض درماني صورت گيرد. دستكاري در دوز هاي داروئي به صورت كاهش آن شايد بتواند بعضي عوارض را تخفيف دهد، با اينحال عوارضي نظير هپاتيت واضح داروئي، نارسايي حاد كليه، اختلال ديد، اووئيت، تاندونيت حاد يا پارگي تاندون، تشنج، پسيكوز و دپرسيون شديد، مواردي هستند كه در صورت بروز بايستي دارو يا دارو هاي ايجاد كننده آن‌ ها به كلي قطع گردد و درمان ديگري جايگزين شود.

ارزيابي مسمويت داروئي شامل بررسي كراتي‌نين خون دو بار در ماه و در صورت افزايش آن اندازه‌گيري كليرانس كراتي‌نين ادرار مي باشد. بررسي‌ آزمون‌ هاي عملكرد كبدي (آنزيم‌ هاي كبدي) و شمارش سلول‌ هاي خوني يكبار در ماه صورت مي گيرد. تعداد قابل توجهي از بيماران تحت درمان با اتيوناميد و يا PAS دچار هيپوتيروئيدي مي گردند لذا اندازه‌گيري تست‌ هاي عملكرد تيروئيد چند ماه بعد از شروع درمان لازم مي باشد و بعداً به صورت متناوب تكرار مي گردد و در صورت بروز هيپوتيروئيدي درمان جايگزيني با هورمون تيروئيد توجيه مي گردد که اغلب بعد از اتمام درمان سل MDR و قطع دارو ها ميزان هورمون‌ هاي تيروئيد به حد طبيعي برمي گردد و مي توان درمان جايگزين را قطع نمود. انجام تست‌ هاي وستيبولر و اوديومتري براي بيماران تحت درمان با آمينوگليكوزيد ها و يا كاپرئومايسين به صورت ما هانه توصيه مي شود و لازم به ذكر است كه معمولاً تغييرات اوديوگرام پيش از علائم باليني كاهش شنوائي ظاهر مي گردد. بررسي چشمي و توجه به احتمال اووئيت براي تمام بيماران تحت درمان با اتامبوتول و يا ريفابوتين، الزامي است. ندرتاً عوارض چشمي بدنبال مصرف كلوفازيمين نيز گزارش شده است.

ارزيابي بيماران در جريان درمان

بررسي پاسخ به درمان

· اسمير و كشت‌ هاي خلط بايستي حداقل ما هانه يكبار در جريان درمان بررسي گردند. ممكن است در جريان درمان سل MDR خلط به صورت متناوب منفي و مثبت گزارش شود و يا اينكه چندين نوبت منفي و بعداً مثبت گردد لذا بهتر است تمام نمونه‌ هاي خلط در آزمايشگاه نگهداري و مقايسه صورت گيرد.

· تست حساسيت آنتي‌بيوتيكي بر روي نمونه‌ هاي خلط كه 3-2 ماه بعد از شروع درمان كماكان مثبت مانده است صورت گيرد تا احتمال وجود مقاومت به دارو هاي جديد مصرفي ارزيابي گردد.

· اغلب بيماران بعد از سه ماه از شروع درمان مؤثر و قوي براي سل MDR خلط منفي خواهند داشت ولي مواردي نيز وجود دارد كه خلط آن‌ ها خيلي دير منفي مي گردد لذا تعويض درمان نبايستي عجولانه و بدون داشتن آنتي‌بيوگرام جديد صورت گيرد بدليل اينكه محدوديت در تعداد دارو وجود دارد و عوارض نيز افزايش مي يابد.

· راديوگرافي قفسه سينه هر سه الي شش ماه بايستي انجام گيرد تا تغييرات جديد چه به صورت بهبود يا افزايش ضايعات با راديوگرافي قبل از درمان مقايسه گردد. همچنين در پايان دوره درمان نيز يك راديوگرافي ريه انجام شود كه از نظر پي‌‌گيري بيماران اهميت دارد و در صورت عود بيماري كمك كننده خواهد بود.

· معمولاً اغلب موارد عود بيماري در دو سال اوّل بعد از قطع درمان است و لذا بهتر ا&#