تهديد ناشي از تب هموراژيك درّه ريفت در ايران

 

دكتر مسعود مرداني، دكتر مجيد مرجاني

مركز مديريت بيماري ها، كميته علمي مقابله با بيماري هاي نوپديد، بازپديد و بيوتروريسم

مقدمه

تب خونريزي دهندة‌ درة‌ ريفت عفونت ‎آربوويروسي حيوانات اهلي است كه انسان  را نيز به طور اتفاقي  مبتلا مي كند و باعث بيماري شديد و مرگ و مير  بالا مي گردد. گزارش اولين مورد ثابت شدة تب هموراژيك كريمه كنگو در كشور و موارد ثابت شدة بعدي امكان وجود عوامل ديگر ايجاد كنندة تبهاي خونريزي دهنده را مطرح نمود. هرچند تاكنون مورد ثابت شده اي از تب درة‌ ريفت در كشور گزارش نشده است, به علت اپيدمي بيماري در عربستان و ارتباطات گسترده خصوصا سفرهاي زيارتي نگراني در رابطه با ورود اين بيماري به ايران همواره وجود دارد.

تاريخچه

براي اوّلين بار توصيف مبسوط بيماري به دنبال همه گيري در گوسفندان در ناحيه اي در طول درة‌ بزرگ ريفت در كشور كنيا صورت گرفت و به همين مناسبت آن را تب دره ريفت ناميدند.Garnham, Daubney, Hudson  درسال 1930 بيماري را دقيقا شرح داده, ‌‌مشخص نمودند كه عامل آن يك ويروس است (1). اوّلين مورد مرگ ناشي از اين بيماري در انسان در سال 1977 در ‎آفريقاي جنوبي به ثبت رسيد (1) تا قبل از سال 1976 بيماري به نواحي زير صحراي آفريقا محدود بود, ‌امّا با درگيري كشورهاي سودان و مصر و ابتلاي 1800 نفر و مرگ حدود 600 نفر و اتلاف هزاران گاو و گوسفند، بيماري مجددا مورد توجه قرار گرفت(2) .

انتشار جغرافيايي

اين بيماري عمدتا در نواحي شرقي و جنوبي آفريقا كه در ‎آنها تعداد زيادي گوسفند و بز وجود  دارد  يافت  مي شود, بااين وجود در بسياري از كشورهاي آفريقايي زير صحرا و همچنين در ماداگاسكار ديده شده است (3). در سال هاي 1950 و1951 همه گيري در كنيا باعث اتلاف يكصد هزار راس گوسفند گرديد. موارد مشابهي از همه گيري ازسودان, كامرون, جمهوري آفريقاي مركزي, مالي, موريتاني, ماداگاسكار,‌نيجريه, سنگال, ‌سومالي, ‌آفريقاي جنوبي, ‌تانزانيا, ‌زامبيا, ‌زيمباوه و مصر گزارش شده است (نقشه 1).

اولين همه گيري در آفريقاي غربي در سال 1987 متعاقب با ساخت سدّ رودخانه سنگال گزارش گرديد. به دنبال همه گيري سالهاي 1976 و 1977 در سودان تب دره  ريفت به كشور مصر نيز رسيد.

 

نقشه 1 ـ انتشار جغرافيائي تب درّه ريفت

 

اپيدمي اوّل مصر در سال 1977 شروع و تا سال 1978 ادامه يافت. اپيدمي دوّم در سال 1993 و در دهانه سدّ آسوان رخ داد. ويروس تا قبل از 1977 در مصر وجود نداشته است از سال 2000 يمن و عربستان سعودي نيز جزو كشورهاي آلوده محسوب مي شوند و اوّلين موارد از همه گيري بيماري خارج از قاره آفريقا مي باشند (5).

اين بيماري ميتواند با ساخت سدها و الگوهاي آبخيزداري جديد به ساير مناطق شمالي آفريقا و آسياي جنوب غريي گسترش يابد(5). در بين كشورهاي خاورميانه، عراق به علت شبكه هايي از كا نا ل هاي آبياري كه در ‎آن وجود دارد و زمينه تكثير جمعيت انبو هي از  پشه ها را فراهم كند در معرض خطر بيشتري است (6).

در صورت وقوع همه گيري در برخي نواحي جهان ازجمله مناطق مديترانه اي,‌ ايالات متحده و اروپا  به علّت داشتن جمعيت وسيع دامي و تجمع زياد پشه هاي ناقل بيماري كنترل آن بسيار دشوار يا غيرممكن خواهد بود (7،5).

سبب شناسي

ويروس تب درة‌ ريفت يك RNA ويروس از خانوادة‌ بونيا ويريده (Bunyaviridae) و از جنس فلبو ويروس ها و داراي پوشينه (Envelope) مي باشد. ويروس هاي اين خانواده كروي و قطر 90 تا 100 نانومتر دارند. RNA ويروس احتمالا تك رشته اي است (4،8) و شامل سه قطعه (SوMوL) مي باشد. اين ويروس به حلال هاي ليپيد حساس است. ضمنا گلبول هاي قرمز گوسفند را آگلوتينه مي كند(1).

ويروس Zinga سويه اي از ويروس است كه در غرب آفريقا و در بوتسوانا و موزامبيك وجود دارد, ولي   باعث همه گيريهاي دامي نمي شود و با تست خنثي سازي (Neutralization Test) مشخص شده كه همان ويرسRVF مي باشد (5).

 

شكل 1 ـ سيكل زندگي ويروس تب درّه ريفت

مخزن و چرخه ويروس در طبيعت

مخازن ذكر شده در سيكلenzootic  در منطقه زير صحراي آفريقـا گونه هاي پشـه از دو زيــر جنس (subgenera) از جنس آ‎ئدس خصوصا Aedes mcintoshi  هستند كه ويروس را به تخم خود انتقال ميدهند. انتقال Transovarial باعث مي شود ويروس در طبيعت پايدار بماند (8،9). تخم ها  در شرايط خشك  زنده  ما نده  در  فصول پرآب و باراني به پشه هاي بالغ تبديل مي شوند و عفونت را به حيواناتي كه از خون آنها تغذيه مي كنند انتقال مي دهند. پشه هاي غيرآلوده كه در زمان ويرمي، حيوان آلوده را نيش بزنند آلوده شده باعث تداوم چرخة‌زندگي ويروس وتكثير و انتقال آن مي گردند (10).

ناقلين و روش هاي انتقال

تقريبا 23 نوع پشة ‌ناقل بيماري شناخته شده اند كه از آنجمله مي توان از آئدس تارساليس (Aedes Tarsalis) , ‌آئدس ايجيبتي (A. Aegypti), آئدس آفريكانـوس (A.Africanus) ,‌  آئـدس كــــــــابـالـوس (A.Caballus),‌ كولكس تيلري (Culex Theileri) كولكس پي پينس (C. pipiens), ارتماپوديتس كيناكو  ويتاتوس (Eretmapodites Quinaquevitatus),‌ مانسونيا آفريكانا (Mansonia Africana) و آنوفل كوستاني (Anophleles Coustani),‌ به عنوان ناقلين احتمالي ويروس RVF نام برد. بدون ترديد, بندپايان ناقل اصلي بيماري هستند (1) و گاز گرفتن يا انتقال از راه شير نيز ممكن است در عفونت حيوانات نقش داشته باشد (9).

روش اصلي انتقال بيماري به انسان تماس با نسوج حيواني آلوده در خلال كشتار,‌ تهية ‌مواد غذايي, تشريح يا در حين بررسي هاي آزمايشگاهي است. در اپيدمي مصر، انتقال توسط بندپايان روش اصلي ايجاد عفونت در انسان ها بوده ولي تماس با گوشت آلوده و تا حد كمتري آئروسل ها نيز در انتقال ويروس به انسان نقش داشته اند (1). پس از گليكوليز بي هوازي بعد از مرگ, ‌ويروس به سرعت غيرفعال مي شود لذا گوشت سلاخي شده، آلوده كننده نمي باشد (11) و بر خلاف  CCHF اپيدمي هاي بيمارستاني گزارش نشده است.

تطاهرات بيماري در عفونت انساني

دورة كمون بيماري در انسان 6-2 روز و معمولا شروع علايم ناگهاني است. بيماري در انسان چهار تطاهر باليني متفاوت دارد :

1- در عمدة موارد با تب, ‌دردهاي عضلاني و علايم غيراختصاصي تظاهر مي كند

2- در گروه كوچكي از بيماران تب خونريزي دهنده خصوصا با درگيري كبدي بروزمي نمايد

3- در 10% موارد كه بيماري از ساير جهات خفيف تر است تظاهرات چشمي ثانويه به واسكوليت در شبكيه رخ مي دهد

4- در كمتر از 200/1 موارد، آنسفاليت بروز مي كند.

در مجموع تنها يك درصد افراد آلوده شده علامت دار مي شوند. شكل اوليه بيماري، خود محدود و افتراق آن از ساير بيماري هاي ويروسي مناطق حاره دشوار است (14، 1) . در شكل خونريزي دهنده در خلال روزهاي دوّم تا پنجم پس از شروع تب به طور ناگهاني پتشي,‌ زردي صلبيه و افت فشار خون بروز مي كند. تظاهرات خونريزي دهنده شامل خونريزي از بيني,‌ استفراغ خوني,‌ ملنا و خونريزي داخل مغزي است. بيشتر از 50% بيماران در اين مرحله مي ميرند. نكروز وسيع كبدي در كنار آنوري و شوك و آسيب عروق محيطي ممكن است عامل اصـلي مرگ باشـد. تشخيص هاي افتراقـي، شامـل تب هاي خونريزي دهندة‌ ويروسي به خصوص تب زرد, ابولا (Ebola),‌ دانگ (Dangue),‌ ماربورگ (Marburg) و تب لاسا (Lassa Fever) مي باشد. در شكل چشمي بيماري طي يك تا سه هفته از شروع بيماري اختلال بينايي رخ مي دهد و در معاينه ته چشم خونريزي و اگزوداي پشمي ـ كتاني (Cotton- Wool) روي  ماكولا,‌ ادم و گا‌هي جدا  شدن  شبكيه (Retinal Detachment)  (5) مشاهده مي گردد. در نصف كسانيكه درگير عوارض چشمي مي شوند كاهش بينايي، دائمي است (14).

درگيري CNS طي يك تا سه هفته پس از شروع تب (10) رخ داده به صورت علايم تحريكي مننژ, توهم, ‌گيجي, سردرد شديد و كاهش هوشياري تظاهر مي كند. ممكن است در اين مرحله بيمار مجددا تب دار شود, اغلب بيماري شديد و گاه كشنده است و باقي  ماندن عوارض نورولوژيك، شايع مي باشد. علت آن تهاجم  ويروس  به CNS مي باشد (8). سقط جنين در انسان گزارش نشده است (15) نكروز ميوكارد در موارد تجربي در حيوانات گزارش شده و در انسان نيز ممكن است رخ دهد ولي شواهد آن ناچيز است (1).

تظاهرات بيماري در حيوانات اهلي

حساس ترين حيوانات بره ها, گوساله ها و بزغاله ها هستند (1) دورة‌ كمون بيماري بسيار كوتاه و حدود 12تا 18ساعت مي باشد. علايم بيماري شامل بي حالي, بي اشتهايي, استفراغ, عدم تعادل، ‌تب, ‌ترشحات چركي موكوسي از بيني و اسهال است. در حيوانات بالغ، علايم بيماري خفيف تر است. در موارد شديد بيماري ملنا و ترشحات حاوي خون از بيني حيوان مشاهده مي گردد. در ميش ها و گاوهاي باردار سقط جنين شايع است و ممكن است تنها علامت بيماري باشد. ميزان كشندگي در حيوانات مختلف متفاوت است طي دو تا شش روز پس از آلودگي يك گلة گوسفند, 90 تا 100% بره هاي زير 7 روزه و 20 تا 60% بره ها و گوسفندان بزرگتر مرده و 95 تا 100% ميش هاي باردار دچار سقط مي شوند (1، 9 ، 12) برخي بررسي ها نشان داده كه ويروس در حيوانات اهلي تراتوژن است (13).

علانم آزمايشگاهي و تشخيص بيمار

در نوع خفيف بيماري شمارش سلول هاي خوني, تجزية‌ ادرار و سطوح آنزيم هاي كبدي طبيعي است. ممكن است در ابتداي بيماري لكوسيتوز وجود داشته باشد كه به دنبال آن لكوپني توام با گرانولوسيتوپني و افزايش سلول هاي باند، رخ مي دهد. ترومبوسيتوپني در شكل شديد بيماري شايع است. 75% بيماران در شروع بيماري، ويرميك هستند. در مرحلة‌ سندرم هموراژيك نيز اغلب بيماران ويرميك مي باشند ولي در مرحله آنسفاليت و رتينيت، ويروس در خون وجود ندارد و در صورت بروز آنسفاليت، بررسي مايع مغزي نخاعي نشان دهندة قند طبيعي, پلئوسيتوز خفيف لنفوسيتي و افزايش جزئي پروتئين مي باشد (1، 7، 9 ، 14). روش هاي اصلي تشخيص  بيماري شامل بررسي IgM اختصاصي ويروس, كشت و RT- PCR مي باشد (16) وقتي مواردي از بيماري به صورت تب و سه عارضه خونريزي, ‌آنسفاليت و كوري در تعدادي از افراد جامعه رخ دهد خصوصا اگر همزمان يا  متعاقب همه گيري در گوسفندان و گاو ها باشد تشخيص RVF و بررسي هاي بيشتر ضروري است. ‎آنتي بادي هاي خنثي كننده، اختصاصي بوده و هيچ واكنش متقاطعي ندارند (5).

برعكس بررسي با آنتي بادي فلوئوروسنت واكنش متقاطع زيادي دارد و تست ممانعت از هماگلوتيناسيون نيز در صورت مثبت بودن به تاييد بيشتري نياز دارد (7)‌ لذا روش ارجح,  بررسي وجود آنتي بادي هاي خنثي كننده است. شايان ذكر است كه IgM را در فاز حاد و IgG را در مرحله حاد و نقاهت با روش اليزا  مي توان شناسايي كرد و در جريان آنسفاليت، سطوح بالاروندهIgM  در سرم و CSF ارزش تشخيصي دارد (7).

RT-PCR  در مراحل اوليه بيماري هم حساسيت بالايي دارد و هم اختصاصي است و تركيب نتايج آن با IgM  در 100%‌ موارد با ايزولاسيون ويروس مطابقت مي كند (17).

درمان

هيچ روش ثابت شده اي جهت درمان وجود ندارد. درمان حمايتي بسيار مهم است. در فرم خونريزي دهندة بيماري ترانسفوزيون پلاكت و FFP ممكن است مفيد باشد(14). درمان با هپارين توصيه نمي شود. استفاده از كورتيكواستروئيدها در موارد رتينيت و آنسفاليت، مطرح شده ولي توصيه نمي گردد چرا كه كاهش و سركوب پاسخ ايمني خصوصا در ‎آنسفاليت ممكن است مضر باشد (7).

مطالعات انجام شده روي ميمون ها و موش هاي آزمايشگاهي و ساير حيوانات، نتايج اميدواركننده اي از درمان با ريباويرين نشان داده است ولي در آنسفاليت و رتينيت، تاثيري ندارد (1،9،11) همچنين اينترفرون و استفاده از پلاسماي دورة نقاهت افراد مبتلا شده (آنتي بادي پاسيو) در موارد تجربي مؤثر بوده است ولي اطلاعي از سودمندي آنها در عفونت انساني در دسترس نمي باشد (3).

كنترل وپيشگيري

كسانيكه با حيوانات سروكار دارند بايد از تماس با خون يا بافت حيواناتي كه ممكن است آلوده باشند خودداري كنند. كاركنان سيستم بهداشتي بايد در تماس با افراد مبتلا احتياط هاي همه جانبه (استاندارد) را خصوصا در تماس با نمونه هاي آزمايشگاهي و ترشحات بدن بيمار رعايت كنند و از دستكش و لباس هاي مناسب و محافظت كننده استفاده نمايند. كلية آزمايشگاه هاي اختصاصي تشخيص ويروس هاي تب هاي هموراژيك بايد از امكانات ايمني زيستي (Biosafety) سطح چهار برخوردار باشند (18).

دو نوع واكسن غيرفعال و ضعيف شده برعليه RVF وجود دارد. واكسن غيرفعال در حيوانات اثر محافطتي خوبي ايجاد مي كند ولي بايد در چند نوبت تزريق شود. واكسن ضعيف شده تك دوز بوده و ايمني مادام العمر مي دهد ولي باعث سقط و تراتوژنيسيتي در حيوانات حامله مي گردد (3). در انسان نيز واكسن غيرفعال شده با فرمالين در دست بررسي است و در موارد به كار رفته نتايج موفقيت آميزي داشته است ولي هنوز مجوز نگرفته و لازم است تحقيقات بيشتري روي آن صورت گيرد لذا بصورت  تجاري در دسترس نمي باشد. معذلك استفاده از آن براي كسانيكه در آزمايشگاه كار مي كنند و دامپزشكاني كه در ‎منطقه زير صحراي آفريقا حضور دارند توصيه شده  است (11).

منابع