كميته بين المللي نامگذاري و تقسيم بندي ويروس ها، ويروس هاي HTLV-I و HTLV-II و نيز (BLV) Bovine Leukemia Virus را براساس سكانس هاي نوكلئوتيدي و ساختار ژنومي در خانوادهRetroviridae قرار داده است. در حالي كه در گذشته براساس بيماريزايي آنها، اين ارگانيسم ها را در خانواده اونكو ويروس ها قرار داده بود. از نظر شكل ظاهري 1-HTLV و 2-HTLV به اسم ويروس هاي تيپ C ناميده شده كه به همراه ويروس لنفوماي T سل ميموني (STLV) بنام ويروس T-Cell, Leukemia Lymphoma شناخته مي شوند. اين ويروس ها از ساير رتروو‌يروس‌ هاي ساركوم‌زا و لوكميازا بدليل عدم نياز ويرمي فعال و عدم نياز به تكامل ويروس براي ترانسفورماسيون لكوژنيك، متفاوتند. ساختمان ژنتيك مولوكولر، آنها را از HIV متمايز مي نمايد. ويروس هاي HIV از خانواده Lentivirus مي باشند. هم Lentivirus و هم اونكو ويروس ها قدرت عفونت‌زايي طولاني بدون علايم دارند. ويروس هايHIV براي Tسل هاي انساني و مونوسيت ها بيماريزا هستند. در حالي كه 2و1-HTLV قدرت ترانسفورم Tسل و توليد Tسل هاي غيركشنده را دارند. از طرفي 1-HTLV ، برخلاف 2-HTLV در انسان كمتر بيماري توليد مينمايد ولي ميتواند در موارد نادري باعث ايجاد لوكميا بشود.

1-HTLV ابتدا در سال 1979 در يك مرد سياه پوست با Tسل لنفوماي پوستي شناخته و شرح داده شد. يك ويروس ديگر نيز از خانواده رترو ويروس از طحال يك مرد سفيد پوست كه دچارHairy Cell Leukemia با Tسل هاي غيرمعمول بود شناخته شد و به اسم 2-HTLV نامگذاري گرديد (سال 1982).

ويرولوژي

HTLV-1

1- HTLV يا ويروس لنفوتروپ انساني نوع 1 اوّلين رترو ويروس شناخته شده در انسان مي باشد كه از تمام دنيا گزارش شده است. در سال 1979 اوّلين رترو ويروس انساني از لنفوسيت هاي T انسان مبتلا به Leukemia بالغين جدا شد و 6 سال بعد، اوّلين بار دكتر Jessene به ارتباط بين اين ويروس با بيماري پاراپارزي اسپاتيك تروپيكال، توجّه نمود و به تدريج تا امروز ارتباط بين 1-HTLV با بيماري هاي مختلف مثل پولي ميوزيت، Uveitis و ... گزارش گرديد. از كشت T لنفوسيت هاي بيماري با نئوپلا‌زي Tـ سل (سندرم سزاري و مايكوزيس فانگوئيد) ويروسي به دست آمد از خانواده رترو ويروس تيپ C كه با تمام رترو ويروس هاي شناخته شده متفاوت بود، ولي شباهت زيادي به ATL داشت بالاخره يك ويروس ديگر با شباهت هاي زياد به 1-HTLV در بيماري باHairy Cell leukemia پيدا شد كه با سم 2-HTLV نامگذاري شد. 1-HTLV و 2-HTLV از بيشتر جهات مثل density، شكل ظاهريRevers transcriptase و 70S RNA و ساختار پروتئيني به هم شباهت دارند. اندازه بعضي از پروتئين هاي اين ويروس ها (24P و42P) با ساير رترو ويروس ها متفاوت است. اين ويروس ها شباهت زيادي به ويروس ميموني به اسم 1-STLV كه در ميمون لنفوم بدخيم توليد مينمايد دارند. لذا 2 و 1-HTLV و 1-STLV وBLV (Leukemia Virus Bovine) به دليل شباهات زياد در يك گروه قرار مي گيرند. سكانس هاي نوكلئوتيدي كامل 1-STLV (bases 9032) و 2- HTLV(bases 8952) مشخص شده است. ژنوم 1- HTLVو 2-HTLV بيشتــر به ژنوم 1-‌HIV شبيه است تا ســاير رترو ويروس ها. ژنوم 2 و 1HTLV دو پروتئين تنظيم كننده دارد يكي از انها tax (Trans activator of Viral protein) و ديگري rex (Regulation of expression of Virion protein) كه شبيه به tat و revدر 1-HIV و 2-HIV است. tax وزن ملكولي حدود kd40 داشته و تمام ژن هاي ويروس را تنظيم مينمايد rex داراي وزن ملكولي kd27 و آغاز كننده expression پروتئين ويروس مي باشد. ژن tax 1-HTLV نشان داده شده كه موجب تنظيم ژن رسپتور IL-2 از طريق فاكتور هسته اي kappa B-Like factor مي گردد و اين موجب تروپيسم سلول هاي كمكي T4 به HTLV s مي شود.

بر خلاف HIV، ويروس هاي HTLV بسيار پايدارند و پنج زير گروه اصلي آن يعني نوع جهاني، غرب آفريقا، مركز آفريقا، ژاپني و ملانزيايي كلاً 8-2 درصد تفاوت ژنيتيكي دارد. 2 و 1-HTLV بر خلاف HIV كه از طريق نسخه برداري معكوس تكثير پيدا مي نمايد اين ويروس ها عمدتاً در جريان تقسيم گسترش كلونال ايجاد مي شوند. قطر 2 و 1-HTLV حدود 110 تا 140 نانومتر ولي هر ذره كامل متشكل از پوششي است كه اطراف يك هسته كروي به قطر 80-110 نانومتر را پوشانده است. HTLV s از نظر آرايش ژني همانند ساير رترو ويروس ها داراي سه ژن ساختماني موسوم به env، Pol و gag است و اين درحاليست كه در دو انتهاي ويروس LTR (Long termial repeat) قرار مي گيرد. به علاوه HTLV s در فاصله سه ژن env داراي منطقه اي به طول يك تا دو كيلو باز است كه به نام PX ناميده مي شود. عمل اين قسمت ويروس، روشن نيست و شايد محل ژن هاي تنظيم كننده ويروس باشد. مهمترين پروتئين هاي كد شونده توسط اين ناحيه عبارتند از پروتئين 27 rex، P21 rex وP12^I وP13^II وP30^II و (P40 tax) tax

HTLV-II

HTLV- II در ابتدا به دو زير گروه تقسيم شد: HTLV IIa يا (HTLV-II-Mo) وHTLV- II b يا (HTLV-II- NRA). پروتئين هاي HTLV- II b Tax داراي 25 اسيد آمينه بيشتر مي باشد. در سال 1996 زير گروه سوّم نيز پيدا شد: HTLV-IIc كه در برزيلي ها و در سرخپوستان گزارش گرديد. HTL-VIIb زير گروه ثابت در سرخپوستان پاناما، كلمبيا و آرژانتين مي باشد. HTLV- II در افراد معتاد تزريقي نسبت به HTLV-I شايع‌تر است و در معتادان آفريقاي شمالي و اروپايي آندميك مي باشد (در معتادان نيويورك 18%). كلاً HTLV-II در قاره آمريكا نسبت به جاهاي ديگر شيوع بيشتري دارد. شيوع HTLV-II با افزايش سن، بالا مي رود. راه هاي انتقال HTLV-II شبيه HTLV-I مي باشد و سه راه مهم انتقال آن، آميزش، فراورده هاي خوني و انتقال از مادر به جنين است. در مناطق آندميك، HTLV-II به صورت گروهي در اعضاي يك خانواده ملاحظه مي شود كه دليل انتقال از مادر به جنين و انتقال از مرد به زن است. البته تماس صميمي و طولاني براي انتقال لازم است و احتمالاً ترانسفر سلول هايT عفوني براي انتقال بيماري ضروري است. عفونت HTLV-II مثل HTLV-I مادام العمر است. نگهداري خون قبل از ترانسفوزيون، خطر انتقال HTLV-II وHTLV-I را كاهش مي دهد و اگر بيش از 14 روز خون نگهداري شود امكان انتقال ويروس به صفر درصد مي رسد (كاهش بار ويروسي). در بيماراني كه از طريق انتقال خون، آلوده مي شوند سير بيماري سريع و در عرض 6 ماه ممكن است دچار TSP شوند، لذا آزمايش خون براي HTLV-II و HTLV-I در اهداء كنندگان خون بايد اجباري باشد (در آمريكا از 1988 اجباري است). در ايالات متحده آمريكا به دنبال اجباري شدن بررسي خون هاي اهدائي، آمار HTLV-II بالاتر از قبل نشان مي دهد و بالاتر از HTLV-I مي باشد. استعمال مواد مخدّر ترزيقي ريسك بالائي براي انتقال HTLV-II دارد.

اپيدميولوژي

بررسي همه گير شناسي 2و1- HTLVدر ابتدا براساس تست هاي ترسيب ايمنولوژيك پروتئين 19 Pو24P ويروس صورت گرفت، ولي بعدا براساس آزمايش ELISA از تمام ساختمان ويروس استفاده شد و بر اين اساس ملاحظه شد كه در بعضي نقاط دنيا، گروه هائي از مردم، آلوده به اين ويروس مي باشند. بيشترين مطالعه در جنوب غربي ژاپن بود، به طوري كه در يك مطالعه روي 473 فرد سالم در نقاط مختلف ژاپن آلودگي بين 6% تا 37% گزارش شد. حتي در جنوب غربي ژاپن اين آلودگي رقم بيشتري را نشان مي دهد. در جزيره اوكيناوا آلودگي به 1- HTLV15% و در جزيره كاگوشيما حدود 16% بوده است. ضمنا مشخص شده است كه با افزايش سن، ميزان آلودگي به 1-HTLV نيز افزايش مي يابد. در مجمع الجزاير هاوايي در جمعيت هاوايي كه در گذشته از ژاپن به اين منطقه مهاجرت كرده اند و در فرزندان آن ها كه در هاوايي به دنيا آمده اند نرخ آنتي‌بادي 1-HTLV 20% است. همچنين در منطقه هند غربي و كشورهاي همسايه اين منطقه مثل جامايكا، تري نيداد و كلمبيا، آلودگي به 1- HTLV بالاست به طوري كه در جامايكا 6% مردم، آنتي‌بادي 1-HTLV دارند. در منطقه كارائيب 4-1% آلودگي به 1- HTLVوجود دارد. در ايالات جنوب شرقي ايالات متحده، در قُدس، و در آفريقا نيز آلودگي بالاست. بوميان اسكيمو مقيم كانادا و گرينلند و در جنوب ايتاليا آلودگي به HTLV بالاست. به نظر مي رسد كه شيوعT-cell Malignancy در افراد آلوده به 1- HTLVبين 2-1 نفر در 1000 نفر مي باشد.

انتقال HTLV مثل HIV و هپاتيت هاي منتقله از طريق خون، مي باشد؛ نظير تماس جنسي، انتقال از مادر به جنين، انتقال از طريق ترانسفوريون، تغذيه از شير آلوده و استفاده از سوزن و سرنگ مشترك. در ايالات متحده در يك بررسي روي 39898 اهداء كننده خون در مناطق مختلف اين كشور آلودگي به 1- HTLVشيوعي بين صفر درصد تا 1/0% و با ميانگين 25% درصد گزارش شد. در كشورهايي كه استعمال مواد مخدر تزريقي شايع است مثل آرژانتين، ايران، ايتاليا، درصد بالايي از افراد از اين طريق آلوده مي شوند. يك بررسي در نيويورك در معتادان تزريقي سياه پوست 11% و در معتادان تزريقي سفيد پوست 5% گزارش شده است.

براي پيدايش ATL (T سل لوكميا بالغين) زماني بين 20-15 سال وقت لازم است كه در حقيقت از هر هزار آلوده به 1- HTLVيك تا دو نفر در سال مبتلا به ATL مي شوند و يا از هر 20 نفر آلوده به 1- HTLV در طول 50 سال يك نفر دچار ATL مي گردند و كلاً در حدود 20 – 15 ميليون نفر در دنيا آلوده به 1- HTLVمي باشند. در ايران بيشترين آلودگي در خراسان و خصوصاً در شهرهاي مشهد 3/2% و نيشابور 4/3% در افراد اهداء كننده خون گزارش شده است. 20- 15% كودكاني كه از مادران آلوده به ويروس، تغذيه مي نمايند آلوده مي شوند (ممنوعيّت شيردهي اين مادران به شيرخوارانشان)، هرچه تيتر آنتي بادي ضد tax بالاتر و سن مادر بيشتر (بيش از 30 سال) امكان انتقال عفونت به شيرخوار بيشتر است. ژاپني‌ ها در منطقه با اندمي ‌سيته بالا، با محدود كردن زمان شيردهي (كمتر از 3 ماه) خطر انتقال عفونت را شديداً كاهش دادند. خطر انتقال عفونت از طريق ترانسفوريون، در حدود 60-15% است. اين انتقال وابسته به سلول است (خون كامل ـ پلاكت ـ گلوبول قرمز). گزارش هاي رسيده در مناطق با اندمي سيته بالاي 1- HTLVنشان داده كه 20-6% افراد آلوده به HIV-I، آلوده به HTLV-Iنيز مي باشند. عفونت توأم 1-HTLV با HIV موجب كوتاه شدن اميد به زندگي و افزايش بار ويروسي فرد معتاد مي گردد.

متوسط شمارش سلولهاي CD4+ در افراد آلوده به هر دو ويروس HIVو 1- HTLVمعادل 310 و در افراد با آلودگي تنها به HIV برابر 274 است. متوسط شمارش لنفوسيت هاي CD8 + در افراد آلوده به دو ويروس 833 و در افراد HIVتنها 274 و ميزان بروز لنفوم در افراد آلوده به دو ويروس بيشتر ولي بروز تابلو AIDS در افراد آلوده به دو ويروس بالاتر نيست.

چهره هاي باليني عفونت 1-HTLV

دو نوع بيماري Adult-T-Cell Leukemia-Lymphoma يا (ATL) و يك نوع ميلوپاتي با سم پاراپارزي اسپاستيك تروپيكال (TSP) از تظاهرات بارز اين ويروس هستند. ATL در اكثريت موارد يك بيماري سريعاً كشنده اي است كه ابتدا در سال 1977 در ژاپن گزارش شد‌ ولي امروزه در ساير نقاط جهان نيز گزارش گرديده اسـت. ATL انفيلتراسيـون لنفـاوي، هيپركلسـمي، لوكميـا، انفيلتراسيـون پوستي و تست سرولوژي براي 1- HTLV مشخص مي شود. ارتباط 1- HTLVو TSP در سال 1985 كشف گرديد و از هند غربي، گزارش شد. بيش از 75% بيمارانTSP داراي آزمون سرمي مثبت براي 1-HTLV بودند. مدارك قوي تري براي ارتباط TSP و 1- HTLVبا پيدايش ويروس در خون و مايع نخاعي در بيماران TSP پيدا شد. شكل سبك‌تر بيماري در آفريقا و به صورت ميلوپاتي همراه با 1-HTLV (HAM) گزارش گرديد. از نظر باليني TSP شبيه اسكلروز مولتيبل (MS) مي باشد ولي تفاوت هاي TSP و MS در نبودن علايم اوّليه عصبي داخل جمجمه و خصوصياتRemissionهاي موجود در MS مي باشد. در TSP علايم اوليّه به صورت ضعف و سفتي در اندام هاي تحتاني در دو طرف بدن است. بيماري سير كُند و پيشرونده داشته و معمولاً مثانه درگير مي شود. ولي شدت درگيري مثانه در هر بيماري متفاوت است. در معاينه اين بيماران، رفلكس هاي وتري عمقي هيپراكتيو است و البته در اندام هاي تحتاني اين پديده ملاحظه مي شود. بعضي از بيماران تغييراتي در CSF نشان مي دهند (افزايش پروتئين و سلول در مايع نخاعي). نگارنده در 30 بيمار، با مننژيت لنفوسيتر حادّ بالغين با علت نامعلوم در مشهد بررسي از نظر
1-HTLV با تست سرولوژي ELISA انجام داد و در هيچكدام تست سرولوژي مثبت اليزا در مايع نخاعي و سرم مشاهده نگرديد. در بعضي از بيماران TSP ممكن است اختلالات هدايتي در اعصاب ملاحظه شود و نيز حتّي در CT اسكن يا MRT جمجمه ممكن است اختلالاتي مشاهده گردد.

امروزه TSP/HAM شكل كلاسيك بيماري و شايعترين پديده باليني عفونت 1-HTLV مي باشد. ترم (TSP) كه يك نامگذاري قديمي است به دليل اين كه بيماري در مناطق غيرتروپيكال نيز به فور ديده مي شود و نيز به دليل اين كه تمام سندرم هاي باليني به صورت ميلوپاتي نيست نميتواند گوياي كامل اين عفونت باشد. چه طيف علايم باليني بيمـاران مبتلا به 1-HTLV بسيـار وسيع اسـت. امروزه اشكال بالينـي عفونت هاي عصبي 1-HTLV به سه گروه تقسيم مي شود 1ـ بيماران HAM 2 ـ بيماران با تظاهرات عصبي غير HAM 3 ـ بيماران با تابلو HAM اوليگوسمپتوماتيك. شكل ديگر عفونت هاي نروژنيك 1-HTLV، ميلوپاتي جوانان مي باشد در يك گزارش از برزيل پنج دختر 11 تا 15 ساله كه 4 نفر آن ها بيش از 6 ماه از شير مادر آلوده به 1-HTLV تغذيه نموده بودند، اوّلين علامت 1-HTLV در آنها مشكل در دويدن بود كه چند سال قبل از بروز ساير علايم تظاهر نموده بود، در اين كودكان آرترآلژي و درماتيت نيز بروز نموده بود. سير بسيار كندي داشتند ولي سرانجام تابلو HAM كلاسيك در آنان پيدا شد. مواردي از انگلستان عفونت 1-HTLV با درگيري عضلات تنفسي گزارش شده است. براساس تظاهرات باليني، Shimoyama بيماري ATL را به چهار زير گروه تقسيم كرده است:

1- Smoldering ATL

كه در اين نوع 5 درصد و يا بيشتر Tسل ها‌ي غيرطبيعي درخون محيطي مشاهده ميشود ولي تعداد لنفوسيت هاي خون محيطي طبيعي هستند. ضايعات پوستي و گاهي درگيري ريوي ملاحظه ميشود، هيپركلسمي، لنفادنوپاتي و يا درگيري ارگان هاي احشايي ملاحظه نمي شود. LDH ممكن است افزايش نشان دهد، اين دوره بيماري مخفي بوده و ممكن است سال ها طول بكشد.

2- ATL مزمن

با يك لنفوسيتوز مطلق بالا (lit / 10⁹×4)، با يك لنفوسيتوز T سل (بيش از 10⁹× 5/3) ملاحظه ميشود. LDH افزايش پيدا مي كند (تا 2 برابر طبيعي) بيماران ممكن است لنفادنوپاتي، هپاتومگالي، اسپلنومگالي و گرفتاري پوست و ريه داشته باشند. هيپركلسمي، آسيت، پلورزي و يا درگيري CNS ملاحظه نميشود ميانگين عمر اين بيماران 24 ماه است.

3- ATL لنفوماتوز

با لنفادنوپاتي بدون لنفوسيتوز ملاحظه ميشود. گرفتاري و درگيري غدد لنفاوي با آزمايش هيستوپاتولوژي مشخص ميشود. ميانگين عمر اين بيماران ده ماه است.

4- ATL حادّ

ممكن است با تابلو لوكميا و يا لنفوماي غيرهوجكيني با بروز سلّول لوكميك در خون محيطي تظاهر نمايد. هيپركلسمي ضايعات انهدامي استخوان و درگيري احشا شايع است. اين شكل بيماري با ميانگين طول عمر 2/6 ماه پيش آگهي بدي دارد. گاهي شكل مزمن بيماري و يا Smoldering ممكن است بشكل حاد تغيير شكل دهد. بيوپسي پوست در ATL انفيلتراسيون درمال يا اپي درمال با لنفوسيت هاي بدخيم را نشان ميدهد ميكرو آبسه هاي Pautrier ممكن است در درم ملاحظه شود در مايكوزيس فانگوئيد اين ميكرو آبسه ها ديده ميشوند. ترانس اكتيواسيون tax و ايجاد سايتوكاين هاي متعدد (مثل PTHrP وانترلوكين هاي متعدد) عامل هيپر كلسمي است. هورمون پاراتيروئيد طبيعي است. بيماران با ATL اختلال ايمني دارند لذا عفونت هاي فرصت طلب شايع است: پنوموسيستيس‌كاريني، مننژيت پنوموكوكي و عفونت هاي قارچي منتشر از تظاهرات شايع ATL و عفونت هاي ويروسي مثل CMV، زونا و تبخال ژنراليزه و همچنين آلودگي به استرانژيلوئيدس استركوراليس از ساير پديده هاي عفوني در اين بيماران مي باشد. در يك بررسي در ژاپن 3/58 درصد افراد آلوده به استرانژيلوئيدس، 1-HTLV مثبت گزارش شد كه از اين گروه 6/66% در خون محيطي DNA، 1-HTLV مثبت داشتند در افراد 1-HTLV مثبت بدون علايم نيز ممكن است اختلال ايمني وجود داشته باشد. آلرژي هاي پوستي گزارش شده است. تشخيص افتراقي ATL با ساير بدخيمي هاي Tسل ميباشد مثل هوجكين غيرلنفومي، مايكوزيس فانگوئيد و سندرم سزاري. با وجود ضايعات پوستي به همراه سلول هاي Flower در خون محيطي و هيپر‌كلسمي قوياً بايد مشكوك به ATL بود.

سندرم هاي باليني كه بهمراه 1-HTLV و يا 2-HTLV ملاحظه مي شود:

جدول 1 ـ مقايسه برخي از علائم مرتبط با HTLV

تشخيص

معمولي‌ترين تست تشخيصي (Screenig test) آزمايش ELISA مي باشد كه از آنتي ژن ليز شده ويروس كامل 1-HTLV استفاده مي شود. اين آزمايش نه تنها 1-HTLV بلكه بيشتر موارد 2-HTLV را نشان مي دهد. پس از مثبت شدن آزمايش ELISA تست تأييدي وسترن بلات، وجود 1-HTLV يا 2-HTLV
را به اثبات مي رساند. آزمايشات تكميلي ديگر غير از وسترن بلات، شامل IFA مي باشد. آزمايش تأييدي
ديگر راديو ايمنوپرسي پيتاسيون مي باشد (RIPA). آزمايشLine immuno assay (LIA) و بالاخره آزمايش PCR آزمايش بسيار با ارزشي است. به خاطر همگن بودن بسياري از اسيدهاي آمينه در 1-HTLV و 2-HTLV، بسياري از آزمايشات تكميلي نمي تواند 1-HTLV را از HTLV-II تفكيك نمايد. لذا روش تفكيك HTLV-I از HTLV-II آزمايش PCR و يا Enzyme Immuno-Assays مي باشد كه در آزمايش اخير پتپيد هاي سنتر شده اختصاصي 1-HTLV از 2-HTLV مورد آزمايش قرار ميگيرند.

درمان و كنترل

1-HTLV و 2-HTLV رترو ويروس هاي پيچيد هاي هستند كه داراي ژن هاي تنظيم كننده مشترك مي باشند و در حالي كه 1-HTLV به عنوان عامل قطعي ATL و HAM شناخته شده 2-HTLV را نمي توان به صورت قطع و يقين عامل بيماري هاي منتسبه دانست. با توجّه با آلودگي حدود بيست ميليون نفر در جهان به HTLV، و بروز سندرم هاي متفاوت همزمان، ضرورت يك درمان مناسب، مدت ها است احساس ميشود: استفاده از پردنيزولون، و ساير تعديل كننده هاي ايمني و ازجمله، انترفرون آلفا، سبب كاهش پروويروس در سلول هاي تك هسته اي خون بيماران و بهبود نسبي علايم عصبي شده است!

استفاده از زيدوودين نشان داده كه پروويروس 1-HTLV در خلال چند هفته به10/1 كاهش يافته است و در همين رابطه استروئيد هاي آنابوليزان و آنتي اكسيدان ها در درمان آلودگي به 1-HTLV بكار رفته است.

استفاده از Cobivir كه متشكّل از دو تركيب ضد ويروسي زيدوودين و لاميودين است (300 ميليگرم AZT و 150 ميليگرم