بازپديدي لپتوسپيروز

 

دكتر محمود نبوي

دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي

 

مقدمه:

لپتوسپيروز يکي از بيماري مشترک انسان و دام (Zoonosis) است که عامل ايجادکننده آن باکتري گرم منفي فنري شکل و متحرّك از راستهSpirochaetal  و خانواده و جنس لپتوسپيرا به نام گونه لپتوسپيرا اينتروگانس است که سرو تايپ هاي زياد ( حدود 200 سروتايپ ) در 16 سروگروپ دارد و بيماريزايي سروتايپ هاي مختلف براي انسان و حيوانات مختلف متفاوت است (1،2) شرايطي مانند افزايش تماس انسان با دام هاي اهلي و وحشي با توجه به اين نکته که تقريباً تمامي پستانداران مي توانند ناقل بيماري باشند و افزايش تعداد دام هاي اهلي و سکونت انسان و دام هاي اهلي در مناطق جديد که احتمال برخورد آنها را با حيوانات وحشي آلوده زياد مي كند و نيز وسعت يافتن ورزشهاي آبي و امکان تماس با آبهاي سطحي آلوده، تماماً منجر به افزايش احتمال تماس انسان با لپتوسپيراي بيماريزا و ابتلا به عفونت و بيماري مي شود. (2،3).به اضافه به دنبال طوفانها و حوادث طبيعي مانند سيل و زلزله، همه گيري هاي ليپتوسپيروز ديده شده و بيماري به شکل همه گيري هاي يک بيماري باز پديد در نقاط مختلف جهان ديده مي شود. (1،7،21) به عنوان نمونه به همه گيري دهه اخير در استانهاي شمالي به خصوص استان گيلان در کشور ما مي توان اشاره کرد، (3) و در بررسي هاي انجام شده دامپزشکي، ابتلاي گسترده به بيماري در گاوداري هاي تهران (2) و ساير نقاط کشور ديده شده که احتمال برخورد و ابتلاي انسان را زياد تر مي كند و حاكي از بازپديدي بيماري‌ مي باشد.

وضعيت لپتوسپيروز در ايران و جهان

در سال 1339 محققين موسسه رازي در يک بررسي در گله مبتلا به لپتوسپيروز، متوجه بيماري چوپان گله با علايم تب و يرقان شده و در کشت خون وي لپتوسپيرا اينتروگانس جدا شدکه اوّلين گزارش بيماري انساني در کشور ما است. در دهه هاي بعد، پزشکان به موارد تک گير، شکل شديد بيماري (سندرم Weil) برخورد مي كردند. در اواسط دهه هفتاد هجري دکتر طاهباز و همکارانش در مرکز رشت متوجه افزايش موارد بستري به علت سندرمWeil  در بيمارستان هاي رشت شده و اوّلين اپيدمي ثبت شده در ايران را گزارش کردند (3).

            در بررسي انجام شده در سال هاي 70-1369 در دامداري هاي اطراف تهران (شهرري، شهريار، ورامين، دماوند و فيروز کوه)، آلودگي در دمداري هاي بزرگ بيشتر و سروتايپ غالب سروتايپ هارجو (Hardjo) و سپس تاراسوي (Tarasovi) و در درجات بعد سروتايپ هاي گريپوتيفوزا(Gryppothyphosa )، پومونا(pomona )و به ندرت ايکترو هموراژيکا(Icterohemorrhagica) بوده اند. و بخصوص سروتايپ هارجو که بيماري زايي چنداني براي انسان ندارد، مخازن ديگر بيماري به خصوص جوندگان که بيشتر ناقل سروگروپ ايکترو هموراژيکا هستند از نظر بيماري انساني مهم به نظر مي رسد و بايد در مورد آن ها بررسي بيشتري صورت گيرد (2).

وضعيت جهاني بيماري

 در سال 1886 پزشک‌ هايدلبرگي، Weil براي اوّلين بار، شكل شديد بيماري لپتوسپيروز را (که بعداً به نام وي سندرم Weil  ناميده شد) به عنوان يک بيماري جداگانه از تيفوييد و هپاتيت، گزارش کرد، سي سال بعد Inada  ژاپني و همکارانش باکتري عامل بيماري را جدا کردند. در سال هاي بعدNuguchi  باکتري را لپتوسپيرا ايکتر و هموراژيکا ناميد. (2) در بررسي هاي متعدد قرن بيستم وسعت آلودگي پستانداران از توندراي قطبي (دشت هاي بي‌درخت اطراف قطب) تا استوا ديده شده و با توجه به بقاي طولاني تا (2 تا 3 ماه) لپتوسپيراي بيماري‌زا در آب هاي غير اسيدي و با آلودگي كمتر، احتمال انتقال بيماري به انسان به طور غيرمستقيم (بدون تماس با جانوران و از طريق تماس با آب هاي آلوده به ادرار جانداران ناقل) در فصول مرطوب و بلافاصله بعد از بارندگي ها و در مناطق مرطوب بيشتر است (1) و اين راه انتقال چنان اهميت دارد که در اندونزي به علت قليايي بودن آبهاي جزيره سوماترا، لپتوسپيروز در انسان و دام با شيوع زيادي عارض مي شود، در صورتي که در جزيره جاوه به علت اسيدي بودن آبها لپتوسپيروز نادر است. (2) گرچه در مناطق پر باران و استوايي در برخي از نقاط حتي تا 80 % افراد، آنتي بادي عليه لپتوسپيراي بيماري زا دارند و تا 40% آنها IgM ضد لپتوسپيرا كه نشانه عفونت جديد در سال اخير است را نيز دارا مي باشند (18). ولي بيماري شديد در انسان نادر است که علت آن فراواني عفونت بدون علامت به بيماري لپتوسپيروز و نادر بودن نوع شديد بيماري (سندرم Weil ) نسبت به کلّ موارد (حداکثر 5 تا 10% موارد باليني) است، چون معمولاً بيماريWeil  به عنوان لپتوسپيروز در انسان گزارش مي شود و 90 تا 95% موارد خفيف بدون ايکتر با بيماري هاي شايع ويروسي همراه با ميوزيت مانند آنترو ويروس و آنفلوانزا اشتباه شده و گزارش نمي شوند.

 اتيولوژي

لپتوسپيرا باکتري گرم منفي و متحرّك و فنري شکل و هوازي است که جزو خانواده لپتوسپيراسه بوده و شامل يک جنس لپتوسپيرا و احتمالا ًيک جنس لپتونما است و جنس لپتوسپيرا 2 گونه دارد : اول، گونه بيماريزاي لپتوسپيرا اينتروگانس و دوم، گونه غير بيماريزاي يا ساپروفيت لپتوسپيرا Biflexa ساکن آبهاي سطحي (1). لپتوسپيرا اينتروگانس200 سروتايپ ياSerovar  دارد که در 16 سروگروپ تقسيم بندي مي شوند و اين خانواده جزو راسته اسپيروکتال (Spirocaetal Order) مي باشند که شامل باکتري هاي فنري شکلي هستند که تاژکهاي پِري پلاسميک (تاژکهاي بين غشاء داخلي يا سپتوپلاسميک و غشاء خارجي سلّول باکتري به دور آن مي پيچند و با حرکات انقباضي خود سبب حرکت باکتري مي شودند). دارنده فشرده ترين پيچ ها و باريک ترين باکتري در اين راسته همين خانواده لپتوسپيرا است (عرض 1/0 تا 2/0 ميکرون) و فقط از زير هر انتها يک تاژک پِري پلاسميک به دور باکتري مي پيچد و نرسيده به وسط باکتري خاتمه مي يابد (5). لپتوسپيراBiflexa  در آب هاي سطحي زندگي کرده و فاقد پاتوژنيسيته براي انسان و حيوانات است و ساپروفيت مي باشد (3).

رده بندي لپتوسپيراها

 

 غشاي خارجي باکتري لپتوسپيرا حاوي آنتي ژنهاي مختلف ازجمله پروتئين خارجي غشاء (OMP) يا Outer membrane.P  و ليپو پلي ساکاريد است که در پاتوژنز باکتري نيز دخالت دارند (2).

اپيدميولوژي

چنانکه در ابتدا ذکر شد، مخازن عمده لپتوسپيراي بيماريزا در طبيعت را پستانداران تشكيل مي دهند (شكل 1). ضمنا دوزيستان، خزندگان و پرندگان مي توانند به لپتوسپيرا مبتلا شوند ولي جز در مورد لاک پشت که مخزن سروتايپ براتيسلاوا در اروپا بوده است (2) در مورد مخزن بودن ساير اين جانداران شک وجود دارد. انسان نيز به مدت کوتاه و با مقدار کم پس از ابتلاء به لپتوسپيروز، ممکن است لپتوسپيرا را از طريق ادرار دفع کند و پتانسيل آلودگي کمي دارد و ميزبان تصادفي باکتري به حساب مي ايد (3) علفخواراني مانند خوك که ادرار قليايي دارند نسبت به گوشتخواراني نظير سگ که ادرار اسيدي دارند به تعداد زياد تر و در زمان طولاني تري باکتري را با ادرار دفع مي كنند و ناقلين مؤثر تر و مخازن پايدار تر باکتري مي باشند (2). در بيمار يابي انفعالي، يعني گزارش موارد بيماري از مراکز درماني، به علت عدم شناسايي و گزارش موارد خفيف، بيماري بسيار کم گزارش مي شود و لذا به علت گزارش کم موارد بيماري در بيماريابي انفعالي، در برخي کشورهاي صنعتي مانند آمريكا بيماري را از ليست بيماري هاي قابل گزارش حذف کرده اند (1) ولي در کشور ما با توجه به آلودگي وسيع دام ها و امکان بروز اپيدمي در مناطقي نظير گيلان بر عکس پس  از آموزش در مورد شناسايي بيماري قرار است بيماري وارد ليست بيماري هاي قابل گزارش شود. علاوه بر اين در برخي از مناطق جهان به دنبال طوفان ها سيل و حوادث طبيعي، به

شكل 1 ـ سيكل زندگي لپتوسپيرا، مخازن و نحوه انتقال به انسان

 

علت تماس بيشتر انسان با عوامل خطري مانند آب آلوده و تماس با جوندگان، همه گيري اين بيماري ممكن است حادث شود (7). همچنين افرادي که از نظر شغلي در تماس با لپتوسپيرا قرار ميگيرند از قبيل : دامداران، کارگران کشتارگاه و کارگران فاضلاب و شاليکاران و کشاورزان و افرادي که در ورزش هاي آبي شرکت کرده يا در درياچه ها، رودخانه ها، کانال ها و قنات ها شنا و قايقراني مي کنند، در معرض خطر ابتلاء مي باشند. ساير افراد جامعه در صورت تماس تصادفي يا آشاميدن آب آلوده و تماس با خاک مرطوب و گل ولاي آلوده و خوردن سبزي و صيفي هاي در تماس با آب آلوده و خود حيوانات آلوده ممکن است به بيماري مبتلا شوند (1). بديهي است كه مردها به علت کار خارج از خانة بيشتر و امکان تماس بيشتر، درصد بالاتري از مبتلايان را تشکيل مي دهند و از نظر حساسيت به ابتلاء تفاوتي بين دو جنس وجود ندارد. در مشاهده نگارنده در سال 1366 در بلوچستان به علت انجام کارهاي شستشو در چاله هاي ذخيره آب باران در اطراف سراوان توسط زنان، تمام 5 بيمار مبتلا به سندرم Weil  ارجاعي از سراوان در آن سال به مرکز عفوني بوعلي زاهدان، زن بودند گرچه از لحاظ آماري در بيماران سروگروپ ايکتروهموراژيکا بيشتر جدا مي شود ولي برخي مؤلفين حساسيت بيشتر انسان به اين سروتايپ را قبول ندارند و علت آن را لانه گزيني موش و موش صحرائي در نزديکي مساکن انساني و امکان تماس بيشتر انسان با اين سروتايپ مي دانند، و بر اين نکته تأکيد مي كنند، که تقريباً تمام سروتايپ هاي لپتوسپيرا اينتروگانس مي توانند، تمام طيف بيماري لپتوسپيروز از خفيف تا شديد را در انسان ايجاد کنند (35) ولي در طبيعت و در عمل، اکثر سروتايپ ها ميزبان هاي خاصي دارند اگرچه گاهي ميزبان ها عوض مي شوند ولي مثلاً سروتايپ کانيکولا بيشتر درسگ ها و در گاوها،  هارجو و سجرو ديده مي شود. علت اين تمايل سروتايپ ها به ميزبان هاي خاص يا تعويض گاه به گاه ميزبان مشخص نمي باشد (2).

بيماري زايي

لپتوسپيرا اينتروگانس مانند ساير اسپيروکتال هاي بيماريزا (ترپونما پاليدوم و بورلياهاي ايجاد کننده تب راجعه و لايم) نمي تواند از پوست سالم عبور کند ولي از خراش هاي پوستي (مانند اطراف ناخن ها) و مخاط چشم، بيني و دهان به راحتي عبور كرده، وارد محيط داخلي بدن شده به علت باريک بودن و توان انجام حرکات در جهات مختلف و ترشح آنزيم هيالورونيداز، به راحتي از فواصل و اتصالات بين سلول ها عبور کرده، وارد جريان خون  و لنف شده در سراسر بدن، منتشر شده و حتي در نقاطي مانند ويتره (زجاجيه) چشم و مايع مغزي نخاعي که ساير باکتريها معمولاً نمي توانند راه پيدا کنند، ديده مي شوند (1). ضايعه ايجاد شده التهاب در جدار عروق کوچک و مويرگ هاي اعضاي مختلف بخصوص عضلات مخطط و کليه ها و سپس ساير اعضا است. شايان ذكر است كه عليرغم انجام بررسي هاي فراوان، هنوز پاتوژنز باکتري دقيقاً روشن نگرديده و احتمالاً هـم آندوتوکسيـن باکتـري (پروتئين خارجي، ليپوپلي ساکاريد يا ترکيب آن ها يعني گليکوليپوپروتئين) و هم سايتوکين هاي ناشي از تحريک سيستم ايمني و هم چنين کمپلکس آنتي ژن و آنتي بادي و کمپلمان در ايجاد ضايعات بيماري نقش دارند.

مراحل بيماري

لپتوسپيروز، بيماري دو مرحله اي است، در مرحله اوّل يا سپتي سمي بيماري، لپتوسپيرا در خون، لنف، CSF و ويتره ديده مي شود. در مرحله دوم (فاز ايمون) لپتوسپيرا فقط در لوله هاي خميده کليه و ادرار ديده شده و از خو.ن وCSF  پاک مي شود و عوارض عروقي اعضاء و مننژيت آسپتيک و اووئيت به علت اثر آندوتوکسين باکتري و سيستم ايمني (سايتوکين ها و ايمون کمپلکس) است (1،2،2). مرگ و مير بيشتر به علت نارسايي کليه و خونريزي ناشي از ترومبو سيتوپني مي باشد. در شکل نادر ريوي، هموپتيزي شديد و در ميوکارديت، آريتمي و شوک کارديو ژنيک باعث مرگ مي شوند. البته اکثر موارد ميوکارديت، سبک و خود بهبود يابنده اند ولي گاهي شديد و کشنده واقع مي شود. با وجود ايکتر که گاهي شديد ( بيليروبين بالاتر از 20 mg/ dl) مي شود. نارسايي کبد و مرگ و مير ناشي از آن نادر است (1،2) برحسب شدت گرفتاري و نارسايي ساير ارگانها در چهره هاي نادر بيماري (پانکراتيت، هپاتيت کلستاتيک و آنمي و . . .) مرگ و مير متفاوت است (13،11) در مننژيت آسپتيک به علّت لپتوسپيرا بيماري معمولاً خودمحدودشونده و بدون سِکِل است و چون بيماري همزمان با مننگو آنسفاليت هاي شايع تر آنتروويروسي در فصول بهار تا پاييز شايع است. اگر به فاکتورهاي اپيدميولوژيک توجه نشود با آنها اشتباه خواهد شد. ضمنا در مناطقي نظير شرق آسيا کهHantavirus  شايع است بيماران مبتلا به تب و نارسايي کليه به لپتوسپيروز شباهت داشته و حتي امکان عفونت همزمان در يک فرد نيز وجود دارد (12). 

علايم باليني

علايم باليني لپتوسپيروز از عفونت بدون علامت تا دو شکل باليني که گاهي تشابي زايادي به يكديگر دارند و اَشکال شايع بيماري باليني را تشکيل مي دهند و تعدادي سندرم هاي باليني متنوع و نادر متفاوت است. دو شكل شايع باليني، شامل بيماري سيستميک خودمحدودشونده که 90 تا 95% موارد باليني را تشکيل مي دهد و بيماري شديد ايکتريک با مرگ و مير بالا (بين 5 تا 40%) که شامل اکثر 5 تا 10% باقيمانده بيماري است مي باشد و ترکيبي از علايم نارسايي کليه، ترومبوسيتوپني و خونريزي، ايکتر و التهاب کبدي و به ندرت هموپتيزي شديد و شوک و کلاپس گردش خون در آن ديده مي شود(1.2) در هر دو شکل شايع بيماري ابتدا يک دوره نهفتگي 1 تا 2 هفته اي (به طور متوسط بين 2 تا بيش از سي روز) وجود دارد. سپس مرحله اول باليني که مرحله سپتي سميک تب دار است و تا حدود يک هفته (7- 3 روز) طول مي كشد و با تب و درد عضلات بخصوص در کمر و ساق پا همراه است، بعد يک بهبودي نسبي و اُفت تب 1 تا 3 روزه است و در فرم سبک در تعدادي از موارد بيماري همين جا ختم شده ولي در بقيه موارد و نيز در موارد شديد، تب برگشت کرده و حتي شديدتر هم مي شود، اين حمله ثانويه تب با مرحلة ايمون (که درآن جز در کليه ها لپتوسپيرا از ساير نقاط بدن پاک شده و صدمات بافتي به علت واکنش هاي ايمني و توکسين لپتوسپيرا است) در فرم سبک معمولاً پس از 1 تا 3 روز بهبود مي يابد و در تعدادي از بيماران با سندرم مننژيت آسپتيک همراه مي شود، اگر چه در 80% بيماران در فاز ايمون، پلئوسيتوز درCSF  ديده مي شود ولي تعداد کمي از آنها دچار سندرم مننژهة خودمحدودشونده اي مي گردند و بدون سِکِل بهبود مي يابند و در برخي مناطق آمريكا تا 10% علل مننژيت آسپتيک را شامل مي شود (1).             

در مرحلة ايمون، به ندرت اووئيت در اين مرحله يا هفته هاي بعد ديده مي شود و گاهي بثورات پوستي گذرايي ديده مي شود (1). در شكل شديد گاهي تب از مرحله سپتي سميک به مرحله ايمني قطع نشده و تشديد مي گردد و به C˚40 مي رسد و بيمار ايکتر پيدا کرده و به سرعت اورميک و اليگوريک شده و پتشي وپورپوراي پوستي ـ مخاطي در اکثر موارد، حادث ميشود و غالباً با خونريزي بينـي، همـراه اسـت ولـي خونـريـزي گوارشـي (برخلاف تب خونريزي دهنده کريمه و کنگو) و خونريزي زير آراکنوييد و خونريزي آدرنال نادر است (2،4) در فرم شديد لپتوسپيروز، بيماري کليه بيشتر به شکل نکروز توبولي حاد که غالباً برگشت پذير است و گاهي نفريت ايمون کمپلکس که ممکن است فعاليّت کليه برگشت نکند، ديده مي شود. در نارسايي کليه گاهي نياز به همودياليز پيدا مي شود (2). در گرفتاري ريه در ابتداي شروع هموپتيزي CXR طبيعي به نظر مي رسد ولي در ساعات بعد در قاعده ريه ها انفيلتراسيون هاي ندولر و ضايعاتPatchy  ديده مي شود و در پاتولوژي ريه خونريزي از جدار مويرگ هاي آلوئول ها به داخل آلوئول ديده ميشود (1،9،29،30) در بيماري کبد بيشتر التهاب در مويرگ ها و کلستاز در کاناليکول هاي صفراوي ديده شده و نکروز حاصله، چهار چوب سلول هاي کبدي را به هم نمي زند و در آزمايش هاي کبدي، بيليروبين معمولاً تا mg/ dl20 مي رسد، (گاهي تا  gm/dl 80 رسيده است) ولي معمولاً ترانس آميناز به ندرت بيش از 150 تا 200 واحد افزايش مي يابد (حداکثر 3 تا 5 برابر طبيعي) (2). گرچه در مشاهده شخصي، موردي با هپاتيت کلستاتيک و ترانس آميناز 40 تا 50 برابر طبيعي با پلاکت و اوره و کراتينين طبيعي، کاملاً مشابه هپاتيت کلستاتيک ويروسي بستري شده ولي در بررسي آزمايشگاهي، شاخص هاي ويروسي منفي و اينكه بيمار در ابتداي بيماري سابقه تب و کار در شاليزار را ذكر مي كرد و سرولوژي لپتوسپيرا با عيار بالايي مثبت و با درمان با پني سيلين بهبود يافت، با توجه به چهره هاي گوناگون بيماري، گرفتن سابقه بيماران از نظر تماس با لپتوسپيرا (شغل و تماس با آب آلوده و مصرف سبزي آلوده) مهم است. در 20% بيماران درجاتي از آريتمي قلبي ديده مي شود، به ندرت آريتمي هاي خطرناک و کلاپس قلبي عروقي و شوک و حتي مرگ ناگهاني ديده مي شود. (1،15). آنمي و پان سيتوپني نيز از چهره هاي نادر لپتوسپيروز است (27).

در اين اشكال نادر، سوابق اپيدميولوژيک بايد مارا به فکر بيماري بيندازد و در اکثر بيماران کونژنکتيويت ديده مي شود و در کل اگر بيماري  درد شديد عضلات و تب و کونژنکتيويت داشت بايد علاوه بر عفونت هاي ويروسي به لپتوسپيروز نيز فکر کرد (1) .

جدول 1 ـ علائم باليني لپتوسپيروز براساس بررسي در ويتنام و پورتوريكو (35)

 

 

يافته هاي آزمايشگاهي و راديو لوژي

کليه ها در تمام موارد بيماري لپتوسپيروز گرفتار شده و در شكل خفيف، افزايش WBC و RBC و در سديمان ادرار سيلندر هاي هيالين يا گرانولر و پروتئينوري خفيف ديده شده و در فرم شديد، اليگوري، ازوتمي و نارسايي کليه ديده مي شود. در گرفتاري کبد، ترانس آميناز معمولاً كمتر از 200 u/dl و آلکالن فسفاتاز، کمي بالاتر از طبيعي و بيليروبين معمولاً تا 20 ميلي گرم در دسي ليتر مي رسد و تفاوت آن با هپاتيت ويروسي، شامل ترانس آميناز پايين و افزايش CPK در 50% موارد بيماري است، که در هپاتيت ويروسي طبيعي مي باشد (2).

گاهي زمان پروترومبين، در لپتوسپيروز، طولاني مي شود که با ويتامين K اصلاح مي گردد (2). ترومبوسيتوپني شديد در شكل سخت بيماري ديده شده که با شدت اورمي نسبت مستقيم دارد و هرچه اورمي، ‌شديدتر شود، ترومبوسيتوپني از شيوع بيشتري برخوردار گرديده، منجر به خونريزي هاي پوستي و مخاطي و احشايي مي شود در CBC لکوسيت ها بين 3 تا 26 هزار ديده شده و انحراف به چپ در فرمول خوني، بارز و ESR معمولاً افزايش مي يابد (27).

در مننژيت آسپتيك لپتوسپيرايي CSF شفاف و پلئوسيتوز، ابتدا غلبه باPMN و سپس لنفوسيت‌ ها خواهد بود، پروتئين کمي بالا تا 100mg/dl و قند معمولاً طبيعي است. (1،27). در CXR بيماران مبتلا به لپتوسپيروز در تعدادي از بيماران که هيچگونه علامت ريوي ندارند انفيلتراسيون Patchy در قاعده ريه ها ديده مي شود که با بهبودي بيمار، محو خواهند شد (1)، در شكل ريوي با هموپتيزي ابتدا CXR طبيعي و سپس در قاعده ريه ها مناظر گرانولر و Patchy (ناشي از خونريزي  درون آلوئول ها ) ديده خواهد شد (1).

تشخيص

سابقه اپيدميولوژيک  و بويژه، اشتغال بيمار از نظر تماس با حيوانات يا آب هاي آلوده، مهم است و الا در شكل خودمحدودشونده بيماري با علايم تب حداکثر يک هفته اي، درد شديد عضلات و کونژونکتيويت، بيماري با آنفلوآنزا و آنتروويروس و ساير ميوزيت هاي ويروسي که فراوان ترند اشتباه مي شود و يکي از علل مهمّ گزارش کم موارد بيماري همين است چون 90 تا 95% موارد بيماري به شکل فوق تظاهر مي نمايد (1، 3) .

در شكل شديد باتب، ايکتر، پتشي و پورپوراي پوستي و مخاطي و اليگوري، تشخيص هاي افتراقي، شامل هپاتيت فولمينانت، تب خونريزي دهنده کريمه ـ کنگو (CCHF) و TTP (پورپورا، ترومبوتيك ترومبوسيتوپنيك) و سپتي سمي هاي استافيلوکوکي و در صورت ايکتر خفيف، مننگوکوکسمي و ساير سپسيس ها و در مناطق آندميک مالارياي فالسيپاروم شديد و موارد شديد هپاتيت تيفوييدي و بروسلوزي در کشور ما مطرح مي باشند. در آمريكا و آسياي شرقي،  هانتاويروس با تب و گرفتاري کليه از نظر باليني با لپتوسپيروز اشتباه شده و عفونت همزمان در بيماران ديده شده (12) عفونت همزمان با مالاريا و تيفوس نيزگزارش گرديده است (24، 33).

 

در کشور ما در شكل شديد و ايکتريک، اورمي همراه با ترومبوسيتو پني CPK بالا و ترانس آميناز کمي بالا در لپتوسپيروز، ردکننده هپاتيت ويروسي و عدم وجود هموليز در لام خون محيطي ردکننده TTP و عدم وجود خونريزي گوارشي و ترانس آميناز پايين تر ردکننده CCHF و عدم مشاهده باکتري در اسمير پتشي ها و کشت خون معمولي منفي، ردکننده Sepsis كه همگي جزو بيماري هاي اورژانس، هستند مي باشد. در بروسلوز و تيفوييد توأم با هپاتيت باکتريال علايم بيماري اصلي وجود دارد و سرولوژي، اثبات کننده است. ضمنا در مالاريا لام خوني محيطي بيماري را به اثبات مي رساند.

تشخيص آزمايشگاهي

1ـ روش جدا کردن و شناسايي

جدا کردن لپتوسپيرا در محيط کشت از نمونه هاي انساني، روش انتخابي (Gold Standard) شناسايي لپتوسپيروز است. و حسن آن تعيين دقيق سروتايپ بيماريزا است که در سرولوژي به علت قرابت آنتي ژني سروتايپ ها هميشه ممکن نيست وارزش پيگيري منشاء بيماري و بررسي اپيدميولوژيک دارد ولي جدا کردن لپتوسپيرا آسان نيست و هميشه کشت نمونه ها مثبت نمي شود (1).

براي کشت لپتوسپيرا از بيمار مشکوک به بيماري در هفته اوّل علايم باليني، نمونه هاي خون، CSF و ادرار و از هفته دوّم به بعد ادرار در محيط هاي اختصاصي کشت داده مي شود، نمونه خون و CSF بايد در لوله استريل هپارينه يا اگزالاته (سيترات به عنوان ماده ضد انعقاد باعث ممانعت از رشد لپتوسپيرا شده نبايد به کار رود) نمونه ها در حرارت اتاق حداکثر ظرف يک هفته بايد کشت داده شود (1) ادرار بايد فوراً کشت داده شود يا در محيط نگهدارنده حاوي سرم گاو ريخته شده در اسرع وقت کشت داده شود. براي کشت لپتوسپيرا محيط هاي اختصاصي چندي شامل: ,Stuart, Fletcher Ellinghausen-McCullough – Jhonson – Harris (EMJH) يا PML5 به کار مي روند و با کشت نمونه ها بايد هفتگي از نظر رشد لپتوسپيرا کنترل شده و تا 4 ماه از نظر رشد لپتوسپيرا نگهداري شده و سپس دور ريخته مي شوند. (1).

تلقيح به حيوانات حساس ( هامستر و خوکچه هندي جوان) در زير پوست يا داخل صفاق اين حيوانات، براي نمونه هاي آلوده انساني به ساير باکتريها يا آبهاي مشکوک به آلودگي (برکه، نهر، رودخانه ...) سبب عفونت حيوان و جدا کردن باکتري از آن مي شود ( 1،3) پس از جدا شدن لپتوسپيرا، سروتايپ آن با روش آگلوتيناسيون ميکروسکپي با سرم خرگوشي استاندارد، ضد سروتايپ يا روش هاي مولكولي (PCR)  تعيين مي شود (1).

 

2 ـ روش هاي غيرمستقيم

روش استاندارد و مرجع سرولوژيک براي مشخص کردن آنتي بادي هاي ضد لپتوسپيرا در سرم روش آگلوتيناسيون ميکروسکپي (MAT) Microscopic Agglutination Test است، که از لپتوسپيراهاي زنده به عنوان آنتي ژن استفاده مي شود. اين روش بسيار حساس و اختصاصي است ولي وقت بر و براي پرسنل آزمايشگاه خطر بالقوه ابتلا به بيماري دارد و تيتر آزمايش حداکثر رقت سرم که با آن 50% يا بيشتر از لپتوسپيراها اگلوتينه شوند ( در زير ميکروسکپ باشيئي 100 ´) ثبت مي شود و معمولاً در آزمايشگاههاي مرجع از 21 سروگروپ و سروتايپ شايع استفاده مي شود و از ساير سروتايپ ها بر حسب مورد استفاده خواهد شد، تيتر   800/1 يا بالاتر درحضو رعلايم باليني، Highly Suggestive است،يک تيتر 200/1 با علايم باليني مطابق بيماري يا تيتر 100/1 در آزمايش هاي سريال به فواصل حداقل يک هفته Suggestive بيماري اند در 10% بيماران ميتلا به لپتوسپيروز سرولوژي تا 30 روز پس از شروع بيماري هم مثبت نمي شود و ممکن است در ماه بعد مثبت شود. آنتي بادي هاي با واکنش متقاطع با بيماري هاي سيفيليس، تب راجعه، بيماري لايم و لژيونلوز ايجاد مي شوند. (1) آزمايش هاي سرولوژي جانشين MAT و سريع تر وجود دارند که دو تاي آنها که کاربرد عمومي دارد يکي IHA  ( indirect hemagglutinin assay )   و ديگري (Enzyme Linked immunosorbant assay) مي باشند کهELISA  تست هايIgG  و IgM دارد، حساسيت و ويژگي اين روش ها بسيار بستگي به منطقه جغرافيايي و سروتايپ هاي شابع دارد و در سروتايپ مشابه سروتايپ استفاده شده در آزمايش هر دو بالاي 90% و در ساير سروتايپ ها بين 50 تا 60% است، هميشه نتايج اين تست ها و صحت آنها با MAT کنترل مي شود.

اخيراً نوار (dipstick) حاوي سوبسترا براي بررسي IgM ضد لپتوسپيرا در سرم ساخته شده که درکنترل اوّليه با MAT حساسيت و اختصاصي بودن حدود 70% داشته  و بايد بررسي بيشتري صورت گيرد 31) ، (1 به هرحال تست هايdipstick  و آگلوتيناسيون ماکروسکپي روي لام (روش قديمي) کاربرد غربالگري دارند و تشخيص موارد بيماري بايد با IHA ياElisa  انجام شده و صحت تست ها به صورت دوره اي باMAT  کنترل شود (1).

 

3ـ روش هاي تشخيص مستقيم

ميکروسکوپ دارک فيلد جهت ديدن لپتوسپيراها در مايعات بدن و بافت ها به علت کم بودن تعداد لپتوسپيرا و وجود پروتئين هاي رشته اي مانند فيبرين، دقت چنداني ندارد و معمولاً به کار نمي رود.

روش هاي ايمونوهيستوشيمي به منظور رنگ آميزي لام هاي پاتولوژي براي ديدن خود لپتوسپيرا و آنتي ژن آن به علت سهولت و دقت جايگزين رنگ آميزي هاي املاح نقره شده است. اخيراٌ PCR براي شناسايي DNA لپتوسپيرا به کار رفته و کاربرد آن در CSF و خون، حساس تر بوده و آن را در خون و مايع نخاع در 7 تا 10 روز اوّل بيماري و در هفته هاي بعد در ادرار و پس از يکي دو ماه فقط ممکن است در ويتره مثبت شود. در مورد کاربرد PCR در خون بايد دقت کرد گلبول هاي قرمز هنگام جدا کردن سرم ليز نشوند. چون در آن صورت مواد متوقف کننده PCR آزاد خواهند شد (1).

درمان

از دهه 1940 ميلادي آنتي بيوتيک هاي گوناگوني به قصد کوتاه کردن دوره بيماري لپتوسپيروز و کاهش مرگ و مير در موارد شديد در انسان و حيوانات آزمايش شد. در حيوانات اهلي بهترين نتيجه درماني با استرپتو ـ مايسين و پني سيلين وتتراسيکلين به دست آمده (2). استرپتومايسين به علت خطر نارسايي کليه که در لپتوسپيروز انساني وجود دارد در درمان انسان به کار نمي رود ولي در بررسي هاي متعدد انجام شده: پني سيلين، آمپي سيلين و تتراسيکلين، مؤثرترين آنتي بيوتيک ها بوده اند و در بررسي هاي اخير، سفترياکسون تزريقي به اندازه پني سيلين وريدي، مؤثر بوده است ولي افلوكساسين، اثري نه در درمان و نه در کاهش لپتوسپيروري نداشته است (20،(25.

در موارد سبک که نياز به بستري ندارد درمان با آموکسي سيلين، آمپي سيلين و تتراسيکلين و ازجمله داکسي سيکلين به مدت 7 روز خوراکي مؤثرند. (1، 2، 3) در درمان موارد خفيف، درمان اوّل داکسي سيکلين يا آمپي سيلين mg 500 هر 6 ساعت تا 7 روز به کار مي روند (2، 3).

در شكل شديد و موارد بستري، پني سيلين کريستال 5/1 ميليون واحد هر 6 ساعت تزريقي يا آمپي سيلين 1 گرم داخل وريد هر 6 ساعت يا اريترومايسين mg 500 هر 6 ساعت(2)  يا سفترياکسون 1 گرم تزريقي BID  (25) به مدت 7 روز (3) به کار مي روند. در مورد تأثير ساير سفالو سپورين هاي نسل سوّم خوراکي و تزريقي بررسي کافي انجام نشده گرچه شواهدي بر تأثير آنها در دست است (2).

واکنش جاريش هرکس هايمر که در درمان اسپيروکتال هاي بيماريزا با آنتي بيوتيک ها به علت پاسخ ايمني شديد بدن و بالا رفتن سايتوکين ها به صورت ديلاتاسيون عروق محيطي و افت فشار خون (حالت شوک مانند) بروز مي كند در درمان تب راجعه شديدتر و در سيفيليس و لپتوسپيروز خفيف‌تر است ولي در برخي بيماران ممکن است واکنش شديد، بروز کند و در شروع درمان لپتوسپيروز در چند ساعت اوّل، به خصوص اگر بيمار پير يا زمينه بيماري هاي قلبي و عروقي داشته باشد بايد فشار خون مرتباً کنترل شود  و در صورت افت فشار خون سرم نمکي نظير سالين يا رينگر تزريق شود.  لازم به ذكر است كه حتي در مواردي تا 4 ليتر سرم براي بالا آوردن فشار خون لازم شده است (5). در مورد عوارض لپتوسپيروز، مانند اورمي و افت پلاکت درمـان برحسب عارضه (اورمي ‌شديد، دياليز و ترومبوسيتوپني شديد) تزريق پلاکت انجام مي شود (1). دردرمان خونريزي ريوي ناشي از لپتوسپيروز که مرگ و مير بالايي دارد مصرف IVIG به صورت پالس هاي mg/kg400 روزانه (3 تا 5 دوز) چنانچه در ابتداي بيماري و همزمان با شروع آنتي بيوتيک شروع شود، مرگ و مير را کاهش مي دهد (9) ولي حتي در بيماري پيشرفته تر و خونريزي شديد که IVIG مؤثر نبوده است مصرف دسموپرسين که در بيماري هاي خونريزي دهنده مانند هموفيلي خفيف به علت تشديد اثر فاکتور 8 بکار رفته با دوز 4/0 ميکروگرم بر هر کيلوگرم وزن بدن بصورت وريدي و آهسته تا خونريزي کنترل شده يا عوارضي نظير آنژين قلبي، آريتمي قلبي و اوليگوري بروز کند به کار رفته است. شايان ذكر است كه مصرف دسموپرسين در IHD و نارسايي کليه ممنوع است. کاربرد همزمان دسموپرسين + IVIG بررسي نشده است و نيز آنالوگ دسموپرسين يعني وازوپرسين نيز مورد بررسي قرار نگرفته است (29). در يرقان شديد (بيلي روبين بالاي mg/dl 30) روش هاي پلاسما فرز ياExchange Transfusion  به کار رفته و اثر نسبي داشته است (19).

پيشگيري

کاهش تماس مستقيم با حيوانات آلوده و غيرمستقيم با آب و خاک مرطوب و گل آلوده به ادرار حيوانات ناقل، مؤثرترين استراتژي پيشگيري است (1)، نظافت و ضدعفوني مرتب دامداري ها و کشتارگاه ها توصيه مي شود و سطوح صاف اين مناطق مرتباً با محلول هيپوکلريت سديم يا ساير دترژانت ها ضدعفوني کرد و لباس هاي محافظ شامل دستکش لاستيکي و چکمه لاستيکي بلند براي مشاغل در معرض آلودگي مانند کارگران  فاضلاب توصيه مي شود. چون يکي از ريسک فاکتورهاي عمده در اپيدمي هاي انساني آمدن جوندگان به اطراف و داخل مساکن انساني است (8) مبارزه با جوندگان و کاهش جمعيت آنها گرچه مشکل است در اطراف مساکن انساني بعد از سيل ها و طوفان ها مؤثر بوده است. ضدعفوني کردن منابع بزرگ آب شيرين (برکه ها و رودخانه ها) غيرعملي است ولي در جنگ دوّم جهاني ارتش آلمان با حمل آب دريا و ريختن آن درکانال هاي آب شيرين آمستردام آنها را به صورت موفقيت آميز از نظر لپتوسپيرا پاکسازي کرد (1).

ايمونيزاسيون حيوانات با واکسن حاوي سرووارهاي شايع در منطقه از نظر کاهش بيماري در دام ها وکاهش انتقال به حيوانات ديگر و انسان مفيد است (1) ولي ايمني براي هر سروتايپ اختصاصي است و به عنوان نمونه واکسيناسيون مرتب سگ ها در اروپا سبب حذف سروتايپ کانيکولا در سگ هاي اروپا شده ولي به احتمال قوي ساير سروتايپ هاي جانداران ديگر جاي کانيکولا را خواهند گرفت (2). واکسن ضد سروتايپ هاي شايع در معدنچيان ژاپن و برنجکاران استراليا و اسپانيا به مدت محدود به کار رفته و ايمني اختصاصي به سروتايپ هاي واکسن داده است ولي به علت وسعت سروتايپ هاي گوناگون در طبيعت به طور معمول واکسيناسيون انساني توصيه نمي شود (1).

کموپروفيلاکسي با آنتي بيوتيک ها، در مورد افرادي که از نظر زماني تماس محدودي با منابع آلودگي دارند توصيه مي شود. طي مطالعاتي مصرف روزانه پني سيلين V خوراکي و هفتگي داکسي سيکلين بررسي شده و مشخص گرديده است كه مصرف هفتگي mg 200 داکسي سيکلين تا 95% از موارد بيماري پيشگيري مي كند، همچنين پروفيلاکسي با داکسي سيکلين براي ورزشکاراني که در آب هاي آلوده ورزش مي كنند، توصيه مي شود، پروفيلاکسي بعد از تماس، کمتر از پيشگيري قبل از تماس، مؤثر است (1).

نکاتي از راهنماي کشوري مبارزه با لپتوسپيروز

طبقه بندي در مورد بيماري (تعريف )

براساس توصيه هاي سازمان جهاني بهداشت و نظريه کميته فني کشوري، طبقه بندي موارد لپتوسپيروز به شرح زير است ؛

مورد مشکوک : موردي که با توصيف باليني بيماري مطابقت داشته باشد

مورد محتمل : مورد مشکوک با يک آزمايش مثبت بررسي آنتي بادي به روش زير :

- يک آزمايش آگلوتيناسيون ميکروسکوپيک MAT  با رقت      يا بيشتر

- آگلوتيناسيون روي لام

- ELISA

- ايمونوفلوئورسانس

- ثبوت مکمل.

مورد قطعي : مورد مشکوک با يک آزمايش مثبت به روش زير ؛

·        جدا کردن لپتوسپيرا از نمونه بافتي يا ادرار به روش مستقيم،کشت يا تلقيح به حيوانات.

·        افزايش 4 برابر عيار آنتي بادي به روش ميکروسکپي (MAT) به فاصله 1 تا 2 هفته.

·        نشان دادن لپتوسپيرا درنمونه هاي بافتي به روش هاي رنگ آميزي ايمونوفلوئورسانس يا ايمونوهيستو شيمي.

برنامه مراقبت بيماري در کشور

به علت اپيدمي لپتوسپيروز در استان گيلان در دهه اخير، بين کشاورزان و شاليکاران و گزارش افزايش موارد بيماري از مازندران و قم و موارد تک گير بيماري در سراسر کشور، از سال 1379 جلسات کميته مشورتي لپتوسپيروز در مرکز مديريت بيماري ها تشکيل شده و در نتيجه بحث هاي انجام شده جهت کنترل و پيشگيري و پايش لپتوسپيروز در کشور، برنامه مراقبت در سه سطح مرکزي، دانشگاهي و شهرستان تنظيم گرديد.

 

در سطح مرکزي (مرکز مديريت بيماري ها)؛

آمار دانشگاه هاي علوم پزشکي جمع آوري و تجزيه و تحليل مي شود. آزمايشگاه هاي سه مرکز : انستيتو رازي، انستيتو پاستور و دانشکده دامپزشکي دانشگاه تهران به عنوان آزمايشگاه هاي مرجع کشوري نمونه هاي ارجاعي از کشور را بررسي و تست اثباتي MAT انجام خواهند داد.

 

در سطح دانشکده هاي پزشکي ( استان ها ) :

موارد محتمل و مشکوک به روش هاي ايمونو فلوئورسانس يا اليزا از نظر آنتي بادي لپتوسپيرا بررسي مي شوند و موارد مثبت از نظر اپيدميولوژي و احتمال منبع مشترک، بررسي شده و آمارهاي دانشگاه ها به مرکز مديريت بيماري ها فرستاده مي شوند.

 

در سطح شهرستان :

 آموزش پزشکان و پرسنل بهداشتي در باره وجود بيماري و تشخيص آن و ارسال نمونه هاي لازم از بيماران مشکوک به دانشکده پزشکي مربوطه.

اقدامات کنترلي بيماران، موارد تماس و محيط

علاوه بر اقداماتي که ذکر شد، گزارش موارد بيماري به مركز بهداشت محل، تبادل اطلاعات منظم بين بخش دامپزشکي و بخش بهداشت، جهت اطلاع و برنامه ريزي در هنگام افزايش موارد بيماري يا بروز اپيدمي بيماري لازم است.

از نظر حفاظت پرسنل بهداشتي و درماني : چون در دوره تب دار و قبل از دريافت آنتي بيوتيک، لپتوسپيرا به ميزان کم در خون و CSF و سپس ادرار وجود دارد، بايد در تماس با بيماران و ترشحات و مايعات بدني آنها كاركنان آزمايشگاه و پزشکان و پرستاران، از پاشيدن خون، CSF و ادرار به مخاط، خود را حفاظت کرده در حين خونگيري و انجام آزمايش، بر روي خون، احتياطات همه جانبه را مانند پوشيدن دستکش لاتکس و دقت در خونگيري به کار ببرند تا از اصابت سرسوزن، جلوگيري شود. چون احتمال انتقال عفونت، هر چند کم ولي وجود دارد.  

منابع