نوپديدي هليكوباكتر پيلوري

 

 

دكتر محمدرضا زالي* دكتر منوچهر خوشباطن**

استاد دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي*  استاديار دانشگاه شهيد بهشتي**

مقدّمه

وجود عوامل ميكروبي، در معده از حدود يكصد سال پيش شناخته شده بود اما از سال 1970 ميلادي بود كه ارتباط آن ها با گاستريت (التهاب مخاط معده) تشخيص داده شد. از زمانيكه اوّلين كشت هليكوباكتر پيلوري توسط آقاي مارشال و آقاي وارن در سالن 1982 بوقوع پيوست ارتباط واقعي علت و معلولي اين باكتري كه در ابتدا به نام كامپيلوباكترپيلوري ناميده شد با گاستريت اثبات شده و تشخيص و درمان بيماري هاي دستگاه گوارش فوقاني را بطور قابل توجهي تغيير داد.

هم اكنون اين باكتري به عنوان عامل اتيولوژيك گاستريت مزمن، اغلب زخم هاي پپتيك و آدنوكارسينوم و لنفوم معده شناخته شده است و با بيماري ناشي از اسيد ـ پپتيك به عنوان يك بيماري عفوني برخورد مي گردد. هرچند هنوز هيچ درمان ايده‌آلي كه بتواند عفونت را صددرصد ريشه‌كن نمايد وجود ندارد و مواد مورد نياز درمان در حال تكميل است اما پيشرفت هاي قابل توجهي در تعيين بيماري‌زايي اين عامل و درمان آن به دست آمده است. در اين گفتار به باكتري‌شناسي، اپيدميولوژي، روش هاي تشخيص و نهايتاً به روش‌ درمان اين باكتري خواهيم پرداخت.

باكتري شناسي

هليكوباكترپيلوري يك باكتري مارپيچي، هوازي (ميكروآئروفيليك) و گرم منفي است كه حدود 5/3 ميكرون طول و 5/0 ميكرون عرض دارد. در محيط آزمايشگاه رشد آهسته‌اي دارد و آن را در محيط هاي كشت اختصاصي و محيط كشت ژل خوني در دماي 37 درجه سانتيگراد و فشار اكسيژن 5 درصد در عرض 3 تا 7 روز مي توان كشت داد. زير ميكروسكوپ با درشت‌نمايي بالا بين 2 تا 7 فلاژل در هر باكتري ديده مي شود كه فلاژل ها براي حركت آن در محيط هاي ژله‌اي (سطح مخاط معده) مورد استفاده، قرار مي گيرد.

اشكال كوكسي‌مانند (گرد) باكتري هم گاهي در محيط هاي كشت ديده مي شوند كه احتمالاً شكل تطابق يافته و مقاوم باكتري است و در زمان زندگي باكتري در محيط خارج از بدن مثل آب و مدفوع تشكيل مي شود. در مجموع اين باكتري كاتالاز مثبت، اكسيداز مثبت و اوره‌آز مثبت است و وجود اوره‌آز، در باكتري براي ادامه حيات آن ضروري بوده و نقش حياتي دارد.

همه گيري شناسي و انتقال

هليكوباكترپيلوري، عامل عفونت مزمن بسيار شايع انسان است. عفونت حاصله، انتشار جهاني دارد و در تمام گروه هاي سني، عارض مي شود. ضمنا تخمين زده مي شود كه حدود 50 درصد مردم جهان، آلوده هستند. برخلاف كشورهاي توسعه يافته، در كشورهاي در حال توسعه به نظر مي رسد كه انسان ها در سال هاي اوليه عمر خود به اين باكتري آلوده مي شوند اما افراد آلوده شده ممكن است دچار بيماري دستگاه گوارش گردند و يا اصلا بيماري نشوند. شيوع عفونت در كشورهاي مختلف و در جمعيت هاي گوناگون يك كشور با هم تفاوت دارد و تناسب تنگاتنگي با وضعيت اقتصادي، اجتماعي مردم دارد. در كشورهاي توسعه يافته مانند ايالات متحده آلودگي در كودكي نامعمول است و اغلب در طي بزرگسالي بوجود مي آيد اما در كشورهاي درحال توسعه تعداد زيادي از كودكان قبل از 10 سالگي آلوده مي شوند و 10% مردم قبل از 50 سالگي به اين باكتري آلوده اند.

عفونت به وسيله خوردن باكتري ايجاد مي شود و باكتري را مي توان در مواد استفراغي يا مواد اسهالي افراد مبتلا كشت داد. انتقال عفونت اساساً  خانوادگي است و اين احتمال وجود دارد كه در كشورهاي توسعه يافته انتقال عفونت بطور مستقيم از شخصي به شخص ديگر و اغلب با مواد استفراغ شده، بزاق يا مدفوع صورت گيرد اما در كشورهاي درحال توسعه انتقال از طريق آب اهميت بيشتري دارد. هيچ مدركي در مورد احتمال انتقال باكتري از طريق حيوانات وجود ندارد.

خطر آلودگي به عفوت هليكوباكترپيلوري به شرايط زندگي و وضعيت اقتصادي اجتماعي افراد بستگي دارد. عواملي مثل تراكم اعضاء خانواده، ازدحام جمعيت، بسترهاي مشترك و نبود آب مناسب در كسب اين عفونت مؤثر هستند و با بهبود شرايط بهداشتي جوامع، كاهش پيدا مي كند. عفونت با اين باكتري در بزرگسالان معمولاً مزمن است و بدون درمان داروئي بهبود نمي يابد اما حذف خودبخودي در كودكان ديده شده است كه احتمالا ناشي از درمان آنتي‌بيوتيكي براي بيماري هاي ديگر در كودكان است.

 

هليكوباكتر هلماني نيز كه يك باكتري مارپيچي است و در سگ ، گربه و خوك و برخي از سبزي ها يافت مي شود مي تواند انسان را آلوده كند. شيوع آن در انسان حدود 5% است و منجر به گاستريت خفيف شده و اغلب توام با لنفوم MALT است.

بيماري‌زايي

ژنوم (DNA) هليكوباكتر يك مولكول دايره‌اي مجرد بوده، بستگي به سويه باكتري داشته و بين 4/1 تا 73/1 MB (ميلي‌بار) است (متوسط MB 7/1) و حدود 1500 پروتئين را كُد مي كند. در حدود 45 درصد از سويه هاي باكتري، پلاسميد DNA ديده مي شود. تنوع ژنوم هليكوباكتر پيلوري در مقايسه با ساير باكتري ها بسيار زياد و غيرعادي است. علت اين تنوع زياد مشخص نيست و پيشنهاد شده است كه احتمالاً سويه پس از سرايت به ميزبان جديد ژنوم خود را از نو ترتيب مي دهد. شايد تعداد زياد جهش ساكت،مكانيسمي باشد كه هليكوباكترپيلوري را قادر مي سازد در محيط هاي نامساعد، براي سال ها زنده بماند. براي آنكه باكتري بتواند در ميزبان، كلونيزه شده و به مدت طولاني زنده بماند داراي خصوصياتي شده است كه شامل موارد زير است :

 

شكل 1 ـ پاتوژنز هليكوباكترپيلوري

الف) تحرّك

حركت سريع و دارا بودن 7-3 تاژك پوشش‌دار كه در يكي از قطب هاي سلول قرار گرفته همراه با شكل مارپيچي بدن باكتري به عنوان عوامل مهم توانايي بيماريزايي آن شناخته شده است. اين توانمندي، باكتري را قادر مي سازد تا بطور مؤثري از طبقه مولكول عبور كند و در زير آن روي طبقه سلول هاي پوششي كلونيزه شود. قسمت مركزي تاژك ها دو نوع فلاژلين متمايز با وزن هاي مولكولي kDa56 و kDa57 وجود دارد كه توسط ژن فلاژلين (Fla A) مركب از 1530 نوگلئوتيد بر روي زنجيره DNA كد مي شود. نقش ژن‌(Fla B) مشخص نيست.

ب) فعاليت آنزيم اوره‌آز

يكي از خاصيت هاي ويژه هليكوباكتر پيلوري، داشتن آنزيم اوره‌آز فراوان (6 درصد تمام پروتئين حاصله) و فعاليت شديد آن مي باشد. با اين آنزيم باكتري، اورة پلاسمائي كه از جدار معده ترشح مي شود را تجزيه كرده و يون آمونيوم، آزاد مي كند و مي تواند PH محيط ميكروسكپي اطراف خود را در حالت خنثي نگه‌دارد. در سطح مولكولي اوره‌آز، هليكوباكترپيلوري از اوره‌آز ساير باكتري ها در اينكه بعوض سه و نيم واحد از دو نيم واحد با اندازه هاي تقريبي 33 و 66 kDa تشكيل شده است متمايز است. ساختمان اين نيم واحدها توسط ژن هاي UreA و UreB كد مي شود.

ج) چسبندگي

اكثر سلول هاي باسيل در ميزبان هاي مبتلا به عفونت بطور آزاد در لايه موكوسي معده قرار دارند، و به استثناي 20 درصد كه به نظر مي رسد  با پايه هايي به سلول هاي پوششي مخاطي چسبيده اند. عوامل اتصالي به نام همآگلوتنين (NL) متصل به N-استيل نوراميل (NLBH) توسط ژن hpa A كد مي شود. از ديگر چسبنده ها (بهترين عامل چسبندگي) Bab A مي باشد كه پروتئين غشاء خارجي با وزن  kDa78 است. چند پروتئين فاميل Hop نيز براي اتصال به سلول هاي اپي‌تليال سلولي وجود دارد.

اغلب سوش هاي هليكوباكترپيلوري يك پروتئين با وزن kDa78 توليد مي كنند كه سيتوتوكسين واكوئوله كننده يا vac A ناميده مي شود. اين سيتوتوكسين موجب آسيب سلول هاي سطحي اپيتليال معده شده و با افزايش دادن نفوذپذيري سلول ها به اوره و افزايش جريان اوره به لايه مخاطي، محيط را براي زندگي باكتري مساعد مي سازد. همچنين غشاء ميتوكندريال را هدف قرار داده و منجر به ترشح سيتوكروم C شده و آپوپتوزيس را در سلول ايجاد مي كند.

همه سوش ها ژن كد كننده Vac A را دارا هستند اما فقط سوش هايي كه Cag A (سيتوتوكسين توأم ژن ِA) را براي پروتئين Cag A (128 و 140 kDa) كد مي كند Vac A را بيشتر بروز مي دهند. ويرولانسVac A تحت تأثير و عملكرد رسپتور تيروزين فسفاتاز سلول هاي اپي‌تليوم معده نيز مي باشد. Cag A  سيتوتوكسيك نيست اما نقش آنتي‌ژنيك دارد و بروش سرولوژيكي مي توان آن را شناسايي كرد. عملكرد آن ناشناخته است اما براي بروز vac A ضروري است و ممكن است نقش نسخه برداري، ترشح و كمك به فعاليت سيتوتوكسيني vac A داشته باشد. هليكوباكترپيلوري مي تواند پروتئين cag A را از طريق ساختمان هاي ترشحي IV به داخل سلول هاي اپي‌تليوم معده منتقل كند كه پس از فسفوريله شدن توسط تيروزين، نقش مهمي در پاسخ سلول هاي ميزبان، ايفاء مي كند. موتانت هاي vac A منفي در مدل هاي حيواني، كلونيزه شده اند و رده هايي از باكتري با vac A  غيرفعال از برخي از بيماران ايزوله شده است. اين امر نشان دهنده اين است كه vac A براي كلونيزاسيون باكتري ضروري نسيت. سوش هايي كه هم vac A و هم cag A را توليد مي كنند منجر به التهاب شديد معده و ترشح سيتوكين ها مي شوند. 2 ژن ديگر به نام هاي Pic A و ‍Pic B كه حالا cag E ناميده مي شوند نيز شناخته شده اند كه نقش مشابه cag A دارند.

 

ژن توليد كننده Pic B (cag E) منجر به ترشح سيتوكين هاي اپي تليال مانند IL-8 مي شود. اين اثر توسط عوامل هسته‌اي Kappa B كه نسخه‌برادري از IL-8 MRNA را تحريك مي كنند بوجود مي آيد. در مجموع باكتري هايي كه cag A را بروز مي دهند توانايي بالقوه ترشح IL-8 را دارا هستند. حدود 85 تا 100 درصد از بيماران با زخم اثني عشر cag A⁺ هستند. درجه فعال بودن گاستريت، آسيب اپي تليال سطحي، متاپلازي روده‌اي و آتروفي در كساني كه cag A⁺  مثبت هستند بيشتر است.

 

فاكتورهاي ويرولانس ديگر كه هنوز ارتباط آن ها كاملاً به اثبات نرسيده عبارتند از :

(Induced by Contact with Epithelum) ice A توام با زخم هاي پپتيك است.

(Blood Group Antigen-Binding Adhesin) bab A₂ توام با زخم‌ اثني‌عشر و كانسر معده است.

(Other Inflamatory Protein) oip A توام با زخم اثني‌عشر است.

پاسخ ايمني ميزبان به H.Pylor

هرچند هليكوباكترپيلوري يك باكتري غيرمهاجم است اما منجر به التهاب مداوم معده در همه افراد آلوده مي گردد. تجمع نوتروفيل، پاسخ اوليه نسبت به التهاب ايجاد شده است كه بعداً با افزايش تعداد سلول هاي لنفوسيت T و B در زير مخاط معده ادامه پيدا مي كند پس از آن پلاسماسل ها و ماكروفاژها منجر به آسيب سلول هاي اپي‌تليال مي شوند. چون هليكوباكترپيلوري معمولا (مگر بندرت) وارد سلول هاي مخاطي نمي شود پاسخ ميزبان به وسيله اتصال باكتري به سلول هاي اپي‌تليال شروع مي شود. ميكروارگانيسم تعدادي از مواد آنتي‌ژنيك مانند پروتئين هاي شوك حرارتي، اوره‌آز وليپوپلي ساكاريد توليد مي كند كه همه مي توانند جذب سلول هاي اپي‌تليال معده شوند و از لاميناپروپريا (لايه زيرمخاطي) عبور كنند و سلول هاي T را فعال سازند. پاره شدن سد سلولي مخصوصاً در محل اتصال محكم بين سلولي مسلماً ارائه آنتي‌ژن را به ميزبان افزايش مي دهد و سيستم ايمني را تحريك مي كند. در نتيجه افزايش توليد سيتوكين هاي التهابي مانند IL-1 ، TNF-α و معروفتر از همه IL-8 بوقوع مي پيوندد. افزايش فعاليت و تجمع لنفوسيت ها هم در مخاط معده و اثني‌عشر در پاسخ به عفونت با توليد آنتي‌بادي هاي IgG و IgA نيز ايجاد مي شود. نقش آنتي‌بادي هاي موضعي در ايجاد آسيب مخاطي با ايجاد التهاب در عفونت ناشي از اين باكتري، ناشناخته باقي مانده است. تحريك طولاني سلول هاي B معده به وسيله سلول هاي فعال شده T مي تواند لنفوم MALT را در موارد نادر ايجاد كند. سلول هاي T نيز طي عفونت H. Pylori فعال مي شوند و اثرات اتصال باكتري به مخاط را تشديد مي كنند. سلول هاي Th₁ (سلول هاي T كمك كننده) از طريق توليد IL-6 ، TNF-α   وIFN-γ   و سلول هاي  T،  Th₂ با توليد IL-5، IL-4 ، -IL-10 و TGF-ß باعث تشديد اثرات عفونت مي گردند. تحريك سلول هاي Th₁ از طريق آزاد شدن IL-8 (در اثر TNF-α و IFN- γ) منجر به التهاب سلول هاي مخاطي شده و همچنين منجر به القاء آپوپتوزيس مي شود.

همه H. Pyloriها بيماري باليني ايجاد نمي كنند. عوامل ژنتيكي ميزبان عامل مهمي در پاسخ فيزيولوژيك و باليني به عفونت است. پلي‌مورفيسم IL-1- ß  ميزبان (و احتمالاً IL-10) نقش مهمي در درجه پاسخ التهابي به عفونت، نوع پاسخ ترشحي اسيد به عفونت (كاهش با افزايش ترشح اسيد) و خطر بعدي بروزكانسر معده دارد.

انترلوكين 8 (IL-8)

مطالعات جديد نشان داده اند كه توليد IL-8 در سلول هاي اپي‌تليال درپاسخ به عفونت ناشي از سوش هاي مختلف هليكوباكترپيلوري متفاوت است. IL-8 عامل كموتاكتيك مهمي است كه نوتروفيل ها را فعال مي كند و سلول هاي التهابي حاد را به مخاط مي كشاند. هليكوباكترپيلوري رونويسي از NF-kB (فاكتور هسته‌اي كاپا B) كه در حقيقت توليد IL-8 را افزايش مي دهد را فعال مي كند. همچنين NF-kB بروز ژن هاي ديگر التهابي را تنظيم مي نمايد و نقشي در پاسخ اپي‌تليال مخاطي به عفونت هاي ديگر باكتريايي در پاسخ به H. Pylori دارد. باكتري هايي كه cag A و vac A را بروز مي دهند براي توليد IL-8 بسيار توانمند هستنــد. بنابراين ژن Pic B (كه حالا cag E ناميده مي شود) ژن اوّليه براي القاء IL-8 است. سوش هايي كه از نظر vacA/cagA مثبت هستند اغلب در افراد آلوده به ميكروبي ديده مي شوند كه تظاهرات باليني عفونت را دارند (در برابر آلودگي بدون نشانه باليني) و اين امر بطور غيرمستقيم، نشان مي دهد كه IL-8 ممكن است نقش فيزيولوژيك مهمي را در بيماري دستگاه گوارش، ايفاء كند.

پاسخ آنتي بادي به هليكوباكترپيلوري

آنتي بادي IgM : شاخص غيرحساسي از عفونت‌ حاد است و كاربرد باليني حتي در كودكان ندارد. آنتي بادي IgA و آنتي بادي IgG : در پاسخ به عفونت، ترشح مي شوند و نشان دهنده طولاني بودن آلودگي به اين باكتري هستند. پس از ريشه‌كني عفونت، كاهش تدريجي آن ها بوقوع مي پيوندد. آنتي بادي ضد پروتئين cagA در بافت معده و سرم، قابل شناسايي است و نشان دهنده اين است كه عفونت احتمالاً علايم باليني قابل توجهي ايجاد خواهد كرد.

نتايج باليني عفونت با هليكوباكترپيلوري

دوره باليني عفونت H. Pylori بسيار متنوع است و به وسيله عوامل باكتريايي و ميزباني، تحت تأثير قرار مي گيرد. شكل و توزيع گاستريت ناشي از عفونت كاملاً با خطر ايجاد مشكلات باليني و عوارضي مانند زخم معده يا اثني‌عشر، آتروفي مخاطي و كارسينوم معده با لنفوم MALT معده متناسب است. شايع‌ترين شكل گاستريت ايجاد شده توسط H. Pylori گاستريت غالب ناحيه آنتر معده است و خود را به صورت زخم اثني‌عشر نشان مي دهد. در مقابل بيماراني كه گاستريت غالب در تنه معده دارند و دچار آتروفي چندكانوني (Multi Focal) هستند به احتمال زياد در نهايت دچار زخم معده، آتروفي معده، متاپلازي روده‌اي و بالاخره كارسينوم معده مي گرددند.

H. Pylori عامل تعداد زيادي از زخم هاي معده و اثني عشر است. خطر زخم پتيك در طول عمر كسي كه مبتلا به عفونت H. Pylori است از 3% در ايالات متحده تا 25% در ژاپن متفاوت است. ريشه‌كني H. Pylori بطور قابل توجهي خطر عود زخم پپتيك ناشي از H. Pylori را كاهش مي دهد. اين باكتري از سال 1994 به عنوان كارسينوژن درجه يك براي كانسر معده مورد قبول واقع شده است. دريك مطالعه وسيع Case Control از مجموع 1526 نفر ژاپني 9/2% از 1246 نفر با سرولوژي مثبت H. Pylori در عرض 8/7 سال مبتلا به كانسر معده شدند و كانسر معده در 280 نفر با سرولوژي منفي اصلاً بوجود نيامد و هيچ موردي از كانسر معده در 253 بيمار آلوده به ميكروب كه دارو دريافت كرده بودند نيز ديده نشد. مطالعات مشابه، نشان داده اند كه ريشه‌كني H. Pylori از عود پس از درمان آندوسكوپيك كانسر مراحل اوّليه معده پيشگيري مي كند.

عفونت H. Pylori بطور قابل توجه و معني‌داري خطر لنفوم MALT معده را افزايش مي دهد. 72% از بيماران مبتلا به لنفوم MALT معده به H. Pylori آلوده اند. ريشه‌كني H. Pylori به تنهايي در 70 تا 80 درصد موارد (بدون شيمي درماني لنفوم) منجر به پسرفت لنفوم MALT معده مي گردد. مقاومت اين نوع لنفوم به درمان ريشه‌كني، كاملاً با اختلالات ژني معده ميزبان مانند جابجايي T(11;18)(q21;q21) متناسب است و اغلب با پيشرفت به تومورهاي با درجه بالا مي باشد. اغلب بيماران داراي لنفوم MALT كه به درمان آنتي‌بيوتيكي به تنهايي پاسخ مي دهند به مدت طولاني در رميسيون مي مانند هرچند قضاوت در اين موارد به علت تجربيات طولاني مدت محدود زود است.

نقش  H. Pyloriدر سوء هاضمه بدون زخم (NUD) به صورت بينابيني و نامشخص باقي مانده است افزايش شيوع H. Pylori در موارد NUD گزارش شده است امّا با ريشه‌كني H. Pylori علائم باليني در طولاني مدت بهبود نيافته اند. كار آزمايي هاي باليني طولاني مدت هيچ فايده‌اي را از درمان ريشه‌كني H. Pylori در اين بيماران نشان نداده اند مگر در برخي از آن ها در مناطقي كه شيوع H. Pylori و زخم پپتيك ناشي از آن بالاست. در يك بررسي گروه كوچران (Cachrane review) نشان داد كه ريشه‌كني H. Pylori نشانه هاي بيماران را فقط در حدود 9% از بيماران سوء هاضمه بدون زخم بهبود مي دهد.

ريشه‌كني هليكوباكترپيلوري در بيماران مبتلا به رفلاكس گاستروازوفاژيال (GERD) همچنان به عنوان يك موضوع بحث‌انگيز، باقي مانده است. از طرفي درمان ضد اسيد طولاني مدت در GERD ممكن است گاستريت تنه وابسته به H. Pylori را افزايش داده و خط كارسينوم معده را زياد كند و از طرف ديگر برخي از مطالعات كهورت و Case Control نشان داده اند كه عفونت با هليكوباكترپيلوري احتمالاً بيمار را در برابر GERD محافظت مي كند.

دريك مطالعه مروري بر روي 13 مطالعه نشان داده شد كه افراد مبتلا به H. Pylori در 40% بيماران GERD وجود داشت درحاليكه شيوع عفونت در غيرمتبلايان به GERD و جمعيت عمومي حداقل 50% بود. اين مطالعات نشان دادند كه GERD مي تواند يك اثر محافظتي داشته باشد و همچنين بيماران GERD كه آلوده به عفونت بودند اگر ازوفاژيت مي گرفتند شدت كمتري نسبت به غيرمبتلايان به عفونت داشتند و شيوع متاپلازي و كانسر در آن ها كمتر بود. سوش هاي Cag A⁺ مثبت باكتري (آنهائيكه بيشتر تنه را گرفتار مي كنند) از بروز آندوكارسينوم مري پيشگيري مي كنند هرچند مستعد ابتلاء به آدئوكارسينوم معده هستند.

تأثير ريشه‌كني H. Pylori در بروز و يا تشديد GERD هنوز كاملاً مشخص نيست. فقط بيماراني كه دچار زخم اثني‌عشر و گاستريت غالب در تنه هستند و GERD دارند بايستي ريشه‌كني H. Pylori را دريافت كنند. آخرين مطالعات نشان داده اند كه ريشه‌كني H. Pylori در زخم اثني‌عشر منجر به ازوفاژيت اروزيو يا GERD جديد نمي شود اما سوزش سردل و رگورژيتاسيون بيماراني با سابقه قبلي GERD را تشديد مي كند. ريشه‌كني در كساني كه گاستريت حاد دارند منجر به افزايش GERD و ايجاد موارد جديد آن مي گردد. در مجموع به نظر مي آيد كه ريشه‌كني در بروز GERD مؤثر است هرچند بيماري خطرناكي ايجاد نكند. اما چون بيماران بايستي بطور طولاني مدت دارو (PPI) دريافت نمايند بنابراين تا ضرورتي وجود نداشته باشد ريشه‌كنيH. Pylori  نبايد انجام گيرد.

آزمون هاي تشخيصي

عفونت هليكوباكتري پيلوري به وسيله روش هاي غيرتهاجمي ويا با بيوپسي آندوسكوپيك مخاط معده تشخيص داده مي شود. انتخاب نوع مناسب آزمايش بستگي به وضعيت باليني بيمار دارد. روش هاي غيرتهاجمي شامل تست‌ اوره تنفسي، تست هاي سرولوژيكي و پيگيري آنتي‌ژن باكتري در مدفوع هستند.

تست‌تنفسي اوره

در اين روش به طور غيرمستقيم فعاليت اوره‌آزي  H. Pylori در معده بررسي مي شود و بطور كمّي عفونت فعال با حساسيت و ويژگي بيش از 90% مشخص مي گردد. اين روش براي تشخيص اوّليه عفونت و براي پيگيري موفقيت درمان ريشه‌كني به كار مي رود. براي بررسي موفقيّت درمان بايد حداقل 4 هفته پس از اتمام دوره درمان انجام گيرد. اين تست در كودكان بالاي 6 سال، قابل اعتماد است ولي براي زير 6 سال نياز به مطالعات بيشتري دارد.

آزمون هاي سرولوژيك

اين تست ها براي تشخيص هليكوباكترپيلوري، ارزان بوده و براي تشخيص آن بطور گسترده قبل از درمان، استفاده مي شوند. هرچند تست هاي تأئيد شده آزمايشگاهي، حساسيت و ويژگي مشابه تست تنفسي اوره دارند نتايج متناقضي با برخي از تست هاي قابل انجام در مطب گزارش گرديده است. چون سوش هاي هليكوباكتر پيلوري در مناطق جغرافيايي مختلف، متفاوت هستند، تعيين روايي منطقه‌اي ضروري است. تست هاي سرولوژيكي در تعيين درمان، مؤثر (تأئيد نتيجه درمان) استفاده محدودي دارند و در كودكان، قابل اعتماد نيستند (حداقل 6 ماه تا يك سال پس از درمان، تيتر آنتي‌بادي بطور قابل اعتمادي براي تشخيص پايين مي آيد).

 

تست هاي تعيين آنتي‌ژن هليكوباكترپيلوري در مدفوع :

اين تست با حساسيت 89 تا 98 درصد و ويژگي بالاي 90 درصد راه آلترناتيو براي تست تنفسي اوره مي باشد. تست هاي مدفوعي براي پيگيري درمان مؤثر قابل انجام و اعتماد هستند و بايد 8 هفته پس از اتمام دوره درمان، مورد استفاده قرار گيرند. تست هاي مدفوعي به خوبي در كودكان در همه سنين انجام مي شوند و ممكن است براي گروه هاي سِنّي كودكان، بهترين روش انتخابي باشند.

بيمارانِ داراي نشانه هاي هشدار دهنده مانند كم‌خوني، خونريزي گوارش يا كاهش وزن و همچنين بيماران با سن بالاي 50 سال بايد براي تشخيص عفونت هليكوباكترپيلوري، آندوسكپي شوند و بيوپسي از مخاط معده بعمل آيد. وقتي از نظر باليني آندوسكپي ضرورت پيدا مي كند آزمايش اوره‌آز سريع، اوّلين انتخاب خواهد بود كه توسط يك بيوپسي مخاطي از ناحيه آنتر كه درون محلول داراي اوره انداخته مي شود انجام مي گيرد. تغيير رنگ نشان دهنده تجزيه اوره توسط باكتري و قليايي شدن محيط است. اين روش ارزان قيمت است و سريعاً وجود باكتري (فعاليت اوره‌آز آن را) با حساسيت 79 تا 100 درصد و ويژگي 92 تا 100 درصد تعيين مي كند. حساسيت تست با برداشتن تعداد زياد نمونه ها مخصوصاً بيوپسي از تنه علاوه از آنتر افزايش مي يابد. موارد منفي كاذب در بيماران با خونريزي فعّال يا اخير، در كساني كه اخيراً آنتي‌بيوتيك دريافت كرده اند و يا تحت درمان ضدترشحي (PPI) بوده يا هستند ديده مي شود. اگر تست اوره‌آز منفي باشد تعداد زيادتري بيوپسي را مي توان تهيه و جهت بررسي هيستولوژيك به بخش پاتولوژي فرستاد. كشت هليكوباكترپيلوري با بررسي‌ حساسيت آن به آنتي‌بيوتيك بطور معمول براي تشخيص اوّليه عفونت انجام نمي گيرد امّا توصيه مي شود در مواردي كه درمان خط اوّل با شكست مواجه شد انجام شود.

درمان

        هدف از درمان عفونت H. Pylori حذف كامل ارگانيسم است. و قتي باكتري حذف شد احتمال عفونت مجدد پايين است و به همين دليل درمان فايده طولاني مدت دارد. از نظر باليني رژيم هاي قابل قبول ريشه‌كنيH. Pylori بايد حداقل در %85 مواردِ، ريشه‌كني كامل، عدم بروزعوارض قابل توجه و با مقاونت داروئي كم ايجاد نمايد. شايان ذكر است كه چنين هدفي تنها با تجويز آنتي‌بيوتيكي، حاصل نمي شود. چون اسيدي بودن داخل معده تأثير برخي آنتي‌بيوتيك هاي مؤثر در برابر ميكروب را كاهش مي دهد و به اين دليل درمان سه‌گانه (Triple therapies) ناميده مي شود كه تركيبي از يك عامل ضد ترشح اسيد با 2 عامل ضد ميكروبي براي 7 تا 14 روز مي باشد. تركيب 2 يا تعداد بيشتري آنتي‌بيوتيك درصد بهبودي را افزايش و خطر مقاومت به H. Pylori را كاهش مي دهد. تركيب هاي ضد ميكروب اصلي رژيم هاي داروئي مورد استفاده اوّليه به آموكسي‌سيلين و تتراسيكلين شايع نيست امّا احتمال مقاومت به كلاريترومايسين در كشورهاي اروپايي و آمريكا و حتي در ژاپن حدود 10% است. مقاومت به مترونيدازول بين 20 تا 30 درصد است كه بيشتر در خانم ها ديده مي شود. در كشورهاي درحال توسعه، مقاومت به مترونيدازول شايع‌تر است چون هم در مردان و هم در زنان نيتروايميدازول ها را براي درمان بيماري هاي ديگر با وسعت بيشتري استفاده مي كنند. مقاومت به ماكروليدها به علّت موتاسيون نقطه‌اي در ژن RNA ريبوزومال 235 مي باشد مقاومت به مترونيدازول ناشي از موتاسيون در ژن هاي نيتروردوكتاز (rdxA , frxA) است كه از فعال شدن داخل سلولي نيتروايميدازول ها ممانعت مي كند.

رژيم هاي درماني

چندين رژيم درماني براي ريشه‌كني H. Pylori وجود دارد. رژيم هاي 3 دارويي بر پايه بيسموت شامل بيسموت، مترونيدازول و تتراسيكلين يا آموكسي‌سيلين مي توانند در 75 تا 90 درصد موارد ميكروب را ريشه‌كن نمايند. درمان انتخابي بايد بيشترين نأثير را داشته باشد اما موارد ديگري مانند هزينه، عوارض و امكان دسترسي را نيز بايد مدنظر قرار داد. 3 پروتكل درماني زير به مدت 14-10 روز در بالاي 90 درصد موارد مي تواند باعث ريشه‌كني عفونت شود.

رژيم انتخابي 3 داروئي با يك PPI (مثل امپرازول 20mg دو بار در روز با لانزوپرازول 30mg دو بار در روز) آموكسي‌سيلين (1gr دو بار در روز) و كلاريترومايسين (500mg دو بار در روز) به مدت 2 هفته (هرچند بسياري ار مطالعات، نشان داده اند كه 10 روز هم كافي بوده است). مترونيدازول با دوز روزانه 500mg دو بار در روز را مي توان جايگزين آموكسي‌سيلين در رژيم فوق نمود مخصوصاً در مواردي كه حساسيت به پني‌سيلين وجود دارد.

PPI همراه با بيسموت (525mg ، چهار بار در روز) و 2 آنتي بيوتيك (مترونيدازول 500mg دو بار در روز تتراسيكلين 500mg چهار بار در روز) براي 2 هفته.

رژيم هاي بر پايه بيسموت مخصوصاًَ وقتي همراه با PPI داده مي شوند ممكن است حتي در يك هفته نيز كافي باشند. اين رژيم با توجه به دسترسي و قيمت و تأثير قابل قبول در ايران بيشتر مورد استفاده قرار مي گيرد. برخي از صاحب‌نظران و پزشكان به جاي تتراسيكلين از آموكسي‌سيلين 500mg چهار بار در روز نيز در مواردي كه بيماران عدم تحمل به تتراسيكلين دارند استفاده مي كنند.

رژيم هاي 2 داروئي با استفاده از PPI و يك آنتي‌بيوتيك مانند آموكسي‌سيلين و كلاريتروماسين در مقالات مختلف ذكر شده اند اما بعلت درصد كم ريشه‌كني (20 تا 85 درصد) نسبت به رژيم هاي استاندارد، توصيه نمي شوند. با وجود اين، رژيم هاي مزبور، توسط FDA تأييد شده اند و موارد نادري مانند بيماراني كه نسبت به مترونيدازول يا كلاريترومايسين تحمل ندارند، استفاده مي شود. چنانچه در اين رژيم ها دوز و دفعات تجويز اُمپرازول را افزايش دهيم تأثير آنها بيشتر مي شود.

شكست درمان

دوره اوّل درمان H. Pylori در حدود 5 تا 12 درصد موارد با شكست روبرو مي شود. در اين موارد بايد درمان مجدد انجام گيرد. كه از تركيب درماني ديگري بايد استفاده گردد يا رژيم درماني 4 داروئي شامل يك PPI 2 بار در روز رژيم 3 داروئي بر پايه بيسموت (پپتوبيسموت 2 قرص، تتراسيكلين 500mg و مترونيدازول با دوز بالاي 500mg همه 4 بار در روز) تجويز مي گردد. دوره درمان بايستي حتماً 14 روز باشد.

مقاومت به آنتي‌بيوتيك ها

H. Pylori بطور طبيعي نسبت به وانكومايسين، تري‌متوپريم و سولفوناميدها مقاوم است. مقاومت به مترونيدازول در برخي مطالعات از 22 درصد تا 39 درصد گزارش شده و در زنان شايع‌تر از مردان است. اين مقاومت زماني كه مترونيدازول در رژيم سه داروئي بر پايه بيسموت تجويز مي گردد اهميت كمتري نسبت به تجويز همزمان در رژيم بر پايه PPI دارد. مقاومت به كلاريتروماسين در 11 تا 12 درصد از موارد گزارش شده است. مقاومت به ديگر داروهاي رژيم هاي ريشه‌كني بسيار كم است. كشت H. Pylori بطور روتين توصيه نمي شود و فقط در موارد مقاوم به درمان جهت تعيين حساسيت آنتي‌بيوتيكي بايد انجام گيرد.

عوارض جانبي

عوارض جانبي بطور كلي در 50 درصد از كساني كه رژيم هاي ريشه‌كني را دريافت مي كنند ديده مي شود. احساس مزه فلزي به دنبال مصرف مترونيدازول يا كلاريتروماسين بوجود مي آيد. همچنين مترونيدازول مي تواند در برخي بيماران كه همزمان الكل مصرف مي كنند ايجاد نوروپاتي محيطي تشنج و disulfiram-like reaction نمايد.

تراسيكلين مي تواند واكنش حساسيت به نور ايجاد كند و در زنان حامله نبايد مصرف شود. اسهال و واكنش هاي حساسيتي را مي توان از عوارض آموكسي‌سيلين نام برد. H2 بلوكر ها بسيار بي‌خطرند اما به ندرت مي توانند واكنش هاي CNS و سيتوپني ايجاد كنند.

    عوارض بيسموت، بسيار نادر است و PPIها هم هيچ عارضه مهمي ندارند. بطور كلي عوارض ايجاد شده از درمان ريشه‌كني H. Pylori معمولاً خفيف است و كمتر از 10 درصد موارد منجر به قطع درمان بعلت عوارض جانبي مي گردد.

 

منابع (براي مطالعة بيشتر)