در كارآزمايي هاي باليني، پژوهشگر، درماني را اعمال مي‌كند (به نام مداخله) و اثر آن را بر روي پيامد، مشاهده مي‌كند. مزيت عمده يك كارآزمايي باليني بر يك مطالعة مشاهده اي قدرت استنتاج علّتي است كه عرضه مي دارد. تخصيص تصادفي مداخله بويژه مي‌تواند تاثير متغيرهاي مخدوش كننده را از بين ببرد و كورسازي تجويز دارو مي‌تواند اين احتمال را از بين ببرد كه اثرات مشاهده شده مداخله ناشي از درمان هاي ديگر يا پژوهش سوگرا است.

ليكن، معمولا كارآزمايي هاي باليني گران و وقت گير هستند، و به پرسش باليني دقيق پاسخ مي‌دهند و گاهي شركت كنندگان را در معرض زيان بالقوه قرار مي‌دهند. به اين دلايل، بهتر است كارآزمايي ها براي پرسش هاي باليني به نسبت جامع ذخيره شوند كه مطالعه هاي مشاهده اي و شواهد ديگر پيشنهاد كرده اند يك مداخله ممكن است مفيد باشد، ولي به عنوان اساس رهنمودهاي كاربردي به شواهد قوي تر نياز است. با طرح كارآزمايي باليني نمي‌توان به هر پرسش پژوهشي پاسخ داد. براي مثال، مطالعه اينكه آيا درمان دارويي ليپوپروتئين كلسترول بر چگالي بالا در كودكي، چند دهه بعد از حمله قلبي پيشگيري مي‌كند، امكان پذير نيست. ولي در صورت امكان، شواهد كارآزمايي باليني براي اصول پزشكي مبتني بر شواهد ضروري است. اين بخش روي كارآزمايي كور تصادفي شده كلاسيك (شكل 1) متمركز است و به انتخاب شركت كنندگان در كارآزمايي، اندازه گيري متغيرها در شروع مطالعه، تقسيم تصادفي و انتخاب مداخله و شاهد مي‌پردازد.

شكل 1 ـ در يك كارآزمايي تصادفي شده، پژوهشگر الف) نمونه اي از جمعيت انتخاب مي‌كند، ب) متغيرها را در آغاز مطالعه اندازه مي‌گيرد، ج( شركت كنندگان را تقسيم مي‌كند، د) مداخله را اعمال مي‌كند ]در صورت امكان يكي بايد دارونماي كورسازي شده باشد[ ، ه) همگروه را پيگيري مي‌نمايد، و) متغيرهاي وابسته را اندازه مي‌گيرد ]در صورت امكان به روش كورسازي شده[ و يافته ها را تحليل مي‌كند.

انتخاب شركت كنندگان

انتخاب شركت كنندگان را با اين تصميم كه چه افرادي مطالعه شوند و چگونه آن ها را جذب مطالعه كنيم آغاز مي‌نماييم.

تعريف معيارهاي ورود به مطالعه

در يك كارآزمايي باليني، هدف مشترك معيارهاي ورود و خروج از مطالعه شناسايي يك جمعيت مهم است كه بررسي تاثير معني دار آماري مداخله بر پيامد قابل اجرا و محتمل باشد. اين بدين معني است كه معيارهاي ورود به كارآزمايي بايد ميزان پيامد اوّليه، تاثير مورد انتظار درمان فعال، قابليت تعميم يافته ها از كارآزمايي، راحتي عضوگيري و احتمال تمكين از درمان و پيگيري را به حدّ كمال برساند.

اگر پيامد مورد نظر رويداد نادري، نظير سرطان پستان است معمولا بايد شركت كنندگاني انتخاب شوند كه در خطر زياد پيامد باشند تا اندازه نمونه و زمان پيگيري به سطوح قابل اجرا تقليل يابد. از سوي ديگر محدود كردن معيارهاي ورود به مطالعه به افراد در خطر زيادتر، قابليت تعميم يافته ها را محدود مي‌كند و جذب شركت كنندگان را در كارآزمايي مشكل تر مي‌نمايد.

پژوهشگر بايد برآورد قابل اطميناني از ميزان پيامد اوّليه در افرادي كه ممكن است در نظر گرفته شوند، داشته باشد. اين برآوردها مي‌توانند براساس داده هاي آمار حياتي، مطالعه هاي مشاهده اي طولي، يا ميزان هاي مشاهده شده در گروه درمان نشده كارآزمايي هاي با پيامد مشابه با آن هايي كه در كارآزمايي طراحي شده اند، باشند. براي مثال، ميزان مورد انتظار سرطان پستان در زنان 60 ساله را مي‌توان از داده هاي مركز ثبت آمار سرطان، از مطالعه هاي مشاهده اي بزرگ، نظير مطالعه سلامت پرستاران (1)، يا از ميزان هاي سرطان پستان مشاهده شده در كارآزمايي هاي بزرگ غربالگري ماموگرافي برآورد كرد.

در نظر گرفتن شركت كنندگان در خطر زياد يك پيامد مي‌تواند تعداد افراد لازم براي كارآزمايي را كم كند. اگر عوامل خطر پيامد، شناخته شده باشند، آنگاه معيارهاي انتخاب را مي‌توان طوري طراحي نمود كه شامل شركت كنندگاني باشد كه حداقل خطر برآورد شده پيامد مورد نظر را دارند. براي مثال، كارآزمايي پيشگيري از سرطان پستان تاموكسي فن (Breast Cancer Prevention Trial of Tamoxifen) ، براي پيشگيري از سرطان پستان تركيبي از عوامل خطر سرطان پستان را در الگوريتمي اعمال كرد كه براي منظور كردن زناني طراحي شده بود كه خطر 5 ساله سرطان پستان آن ها حداقل 7/1% بود (2). راه ديگر افزايش ميزان رويدادها محدود كردن عضوگيري به افرادي است كه اكنون مبتلا به بيماري هستند. مطالعه قلب و جايگزيني استروژن / پروژستين (The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) زناني را در نظر گرفت كه به بيماري عروق تاجي قلب مبتلا بودند تا بررسي كند آيا استروژن به اضافه پروژستين خطر رويداد موارد جديد بيماري عروق تاجي قلب را كاهش مي‌دهد. اين روش از مطالعه زنان بدون بيماري عروق تاجي قلب كه به تقريب به 25000 شركت كننده نياز دارد، خيلي قابل اجراتر و كم خرج تر مي‌باشد (4).

به علاوه، اگر كارآزمايي شامل افرادي باشد كه درمان در آن ها بيشترين تاثير را خواهد داشت، كارآزمايي مي‌تواند كوچك تر و كوتاه تر باشد. براي مثال، به نظر مي‌رسد تاموكسي فن خطر سرطان پستان گيرنده استروژن مثبت را كاهش مي‌دهد. ولي تاثيري بر سرطان پستان گيرنده استروژن منفي ندارد. بنابراين، اگر شركت كنندگان در خطر زياد سرطان پستان گيرنده استروژن مثبت باشند كارآزامايي كه تاثير درمان را بر خطر سرطان پستان بررسي مي‌كند كوچكتر و كوتاه تر خواهد بود (6 ، 5).

محدود نمودن معيارهاي ورود به شركت كنندگان در خطر زياد بيماري دو عيب دارد. يافته هاي مطالعه ممكن است به جمعيت هاي در خطر كمتر قابل تعميم نباشند. براي مثال، چون كه مطالعه قلب و جايگزين استروژن / پروژستين تنهـا زنان مبتلا به بيماري عروق تاجي قلب را در نظر گرفت، اين موضوع كه آيا يافته هـا را مي‌توان به زنان بدون بيماري عروق تاجي قلب تعميم داد، نامعلوم باقي ماند. به علاوه، شواهدي كه افزايش خطر براساس آن است، نظير سابقه بيماري عروق تاجي قلب، ممكن است به گردآوري اطلاعات يا انجام سنجش هايي نياز داشته باشد كه عضوگيري شركت كنندگان را پيچيده تر، مشكل تر و گرانتر مي‌كند.

اگرچه در مطالعه هاي مشاهده اي نمونه هاي احتمالي از جمعيت عمومي مزايايي دارد، معمولا در بيشتر كارآزمايي هاي شاهد دار اين نوع نمونه گيري قابل اجرا نيست و ارزش محدود دارد. در نظر گرفتن شركت كنندگان با ويژگي هاي متفاوت اين اطمينان را بيشتر مي‌كند كه يافته كارآزمايي بطور وسيعي قابل اعمال است. ولي، علاوه بر موضوع هاي پيروي از درمان تصادفي شده، معمولا يافته هاي يك كارآزمايي كه روي يك نمونه آسان انجام مي‌شود (مثلا، زنان مبتلا به بيماري عروق تاجي قلب كه به تبليغ ها پاسخ مي‌دهند) مشابه يافته هاي يك نمونه از افراد واجد شرايط (تمام زنان مبتلا به بيماري عروق تاجي قلب) است.

معيارهاي خروج از مطالعه بايد با خِست باشد، زيرا حذف غيرضروري ممكن است قابليت تعميم يافته ها را كاهش دهد، جذب تعداد كافي از شركت كنندگان را مشكل تر كند و پيچيدگي و هزينه عضوگيري را افزايش دهد. براي حذف افراد از يك كارآزمايي پنج دليل وجود دارد (جدول 1).

در افرادي كه مستعد اثرات جانبي معلوم يا مشكوك يك درمان فعال هستند ممكن است درمان خطرناك باشد. براي مثال، تاموكسي فن خطر ترومبوز وريدي را زياد مي‌كند. بنابراين، زناني كه سابقه بيماري ترومبوآمبولي دارند نبايد اين دارو را مصرف كنند و بايد حذف شوند. در مقابل ممكن است معلوم شده باشد كه درمان در برخي افراد نظير زناني كه اخيرا براي آن ها سرطان پستان گيرنده استروژن مثبت تشخيص داده شده، بقدري مفيد است كه تخصيص آن ها به گروه دارونما غيرقابل قبول باشد. افرادي كه به نظر مي‌رسد درمان فعال در آنها موثر نيست به اضافه كساني كه بعيد است مداخله را رعايت كنند يا پيگيري را كامل نمايند بايد حذف شوند. حذف افرادي كه به نظر مي‌رسد در پيامد اصلي مطالعه سهيم نخواهند بود فكر عاقلانه اي است (مثلا بخاطر اينكه در طي دوره پيگيري نقل مكان خواهند كرد). گاهي، مسايل اجرايي، نظير عدم تمركز حواسّ كه پيروي از دستورات را مشكل مي‌كند، حذف افراد را مجاز مي‌كند. پژوهشگران بايد معيارهاي بالقوه خروج از مطالعه را كه روي بسياري از افراد اعمال مي‌شود (مثل ديابتي ها يا افراد مسن) به دقت ارزيابي كنند، زيرا اينها اثر مهمي بر قابليت اجرا و هزينه هاي عضوگيري و قابليت تعميم يافته ها دارند.

طراحي يك نمونه به اندازه كافي بزرگ و برنامه ريزي براي عضوگيري مطابق آن

كارآزمايي هاي با شركت كنندگان خيلي كم براي كشف اثرات واقعي، بيهوده و غيراخلاقي هستند و ممكن است نتيجه گيري هاي غلط ايجاد كنند (7). درحاليكه برآورد اندازه نمونه لازم يكي از مهم ترين قسمت هاي برنامه ريزي يك كارآزمايي است. معمولا عضوگيري براي يك كارآزمايي مشكل تر از عضوگيري براي يك مطالعة مشاهده اي است، زيرا شركت كنندگان بايد بخواهند بطور تصادفي تخصيص يابند و درمان را بطور كور دريافت كنند. به اين دليل، هنگامي كه موانع انجام اين كار از آنچه انتظار مي‌رود بدتر مي‌باشد (همين طور كه معمولا اتفاق مي‌افتد) پژوهشگر بايد يك جمعيت در دسترس بزرگ و زمان و پول كافي براي بدست آوردن نمونه به اندازه مورد نظر طراحي نمايد.

جدول 1 ـ دلايل حذف افراد از يك كارآزمايي باليني

مثال (يك كارآزمايي تاموكسي فن در مقابل دارونما براي پيشگيري از سرطان)	دليل
رويدادهاي ترومبوآمبولي قبلي (تاموكسي فن خطر رويدادهاي ترمبوآمبولي را افزايش مي‌دهد) سرطان پستان گيرنده استروژن مثبت اخير (درمان با تاموكسي فن مراقبت استاندارد موثر است)	1 ـ درمان تحت بررسي مضر خواهد بود خطر غيرقابل قبول اثر جانبي درمان فعال خطر غيرقابل قبول تخصيص به دارونما
ماستكتومي دو طرفه از نظر ژنتيك مستعد سرطان پستاني است كه باعث سرطان گيرنده استروژن منفي مي‌شود استروژن مي‌گيرد (كه با تاموكسي فن رقابت كند)	2 ـ درمان فعال نمي‌تواند يا بعيد است موثر باشد در خطر پيامد نيست نوعي بيماري دارد كه بعيد است به درمان پاسخ دهد درماني مي‌گيرد كه ممكن است با مداخله تعامل كند
عدم تمكين	3 ـ بعيد است مداخله را رعايت كند
قبل از پايان كارآزمايي قصد جابجايي دارد بخاطر يك بيماري جدي اميد زندگي كوتاهي دارد شركت كننده غيرقابل اطمينان در مراجعه هاي قبل از تقسيم تصادفي است	4 ـ بعيد است پيگيري را كامل كند
اختلال رواني كه مانع از پاسخ صحيح به پرسش ها مي‌شود	5 ـ مسايل عملي با شركت در پروژه

اندازه گيري متغيرهاي پايه

گردآوري اطلاعات پيگير

علاوه بر نام و نشاني شركت كنندگان، ثبت اطلاعاتي نظير نام، شماره تلفن، نشاني، نشاني پست الكترونيكي دو يا سه نفر از دوستان يا بستگاني كه هميشه مي‌دانند چگونه به شركت كننده دسترسي پيدا مي‌شود حائز اهميت است. از اين اطلاعات مي‌توان براي تعيين وضع حياتي شركت كننده استفاده كرد يا به تعيين رويداد پيامدهاي اصلي كمك مي‌كند.

توصيف شركت كنندگان

پژوهشگر بايد اطلاعات كافي (نظير سن، جنس و سنجش هاي شدت بيماري) گردآوري كند تا به ديگران كمك كند تا در باره قابليت تعميم يافته ها قضاوت نمايند. اين سنجش ها ابزارهايي براي وارسي قابليت مقايسه گروه هاي تحت بررسي در آغاز مطالعه فراهم مي‌كنند. معمولا نخستين جدول گزارش نهايي يك كارآزمايي باليني سطوح ويژگي هاي دو گروه را در آغاز مطالعه مقايسه مي‌كند. هدف اين است كه اطمينان يابيم اختلاف هاي اين سطوح از آنچه بطور شانسي انتظار مي‌رود و حاكي از يك خطاي فني يا سوگرايي در اجراي تقسيم تصادفي است، تجاوز نكند.

اندازه گيري متغيرهايي كه عوامل خطر پيامد هستند يا براي تعريف زير گروه ها از آن ها مي‌توان استفاده كرد

در آغاز مطالعه اندازه گيري متغيرهايي كه به نظر مي‌رسد پيشگويي كننده قوي پيامد هستند، بويژه در كارآزمايي هاي به نسبت كوچك، فكر خوبي است (براي مثال، در بررسي يك برنامه مداخله در استعمال دخانيات، عادت هاي استعمال دخانيات همسر). اين امر به پژوهشگر امكان مي‌دهد تا اين پيشگويي كنندگان را به عنوان پرسش هاي پژوهشي ثانويه بررسي كند و براي كاستن اثرات توزيع هاي نامناسب شانسي عوامل بين دو گروه در آغاز مطالعه، تطبيق آماري مقايسه گروه ها را ممكن مي‌سازد و كارايي مطالعه را افزايش مي‌دهد. همچنين، به پژوهشگر امكان مي‌دهد تا بررسي كند آيا مداخله اثرات مختلفي در زير گروه هايي كه بر اساس متغيرهاي پايه طبقه بندي شده اند دارد يا خير، يك پديده به نسبت غيرشايع ولي گاهي مهم كه به تعامل يا تعديل اثر موسوم است.

اندازه گيري متغير وابسته

در صورت امكان، اغلب اندازه گيري متغير وابسته در شروع مطالعه، همچون پايان مطالعه سودمند است. در مطالعه هايي كه پيامد دو حالتي دارند (براي مثال، بروز بيماري عروق تاجي قلب) اگر با گرفتن شرح حال و نوار قلبي نشان دهيم كه در آغاز مطالعه بيماري وجود نداشته است، مهم مي‌باشد. در مطالعه هايي كه متغير وابسته پيوسته دارند (براي مثال، مطالعه اثرات داروهاي ضد پرفشاري خون بر فشار خون) معمولا مهمترين سنجش پيامد ميزان تغيير در طول دوره مطالعه است. اين روش اختلاف هاي بين سطوح فشارخون اوّليه افراد تحت مطالعه را كنترل مي‌كند و از مقايسه ساده مقادير فشارخون در آخر مطالعه قدرت بيشتري دارد. همين طور، ممكن است براي اندازه گيري پيامدهاي ثانويه و پيامدهاي مطالعه هاي فرعي كه در آغاز مطالعه طراحي شده اند، مفيد باشد.

صرفه جو باشيد

به تمام كاربردهاي سنجش هاي پايه اشاره شد، بايد تاكيد كنيم كه در طرح اصلي يك كارآزمايي باليني لازم نيست چيزي اندازه گيري شود، زيرا تقسيم تصادفي مسئله مخدوش شدن بوسيله عوامل موجود در آغاز مطالعه را از بين مي‌برد. عيب انجام سنجش هاي بسيار، افزايش هزينه و پيچيدگي است. در يك كارآزمايي تصادفي شده كه بودجه محدود دارد، معمولا بهتر است زمان و پول صرف چيزهايي شود كه براي انسجام مطالعه حياتي هستند، نظير كفايت اندازه نمونه، موفقيت تلاش هاي تقسيم تصادفي و كورسازي، و پيگيري كامل . يوسف و همكاران، استفاده از كارآزمايي هاي بزرگ با سنجش هاي خيلي كم را تشويق كرده اند (8).

تقسيم تصادفي

سومين مرحله در شكل 1 تقسيم تصادفي افراد به دو گروه مداخله يا بيشتر است. در ساده ترين طرح، يك گروه درمان فعال و گروه ديگر دارونما دريافت مي‌كند.

تخصيص تصادفي افراد به هر يك از گروه هاي مطالعه مبنايي فراهم مي‌كند تا معني داري آماري تفاوت هاي بين اين گروه ها در پيامد اندازه گيري شده آزموده شود. تقسيم تصادفي اين امكان را فراهم مي‌كند كه سن، جنس و ساير ويژگي هاي آغاز مطالعه كه مي‌توانند يك رابطه مشاهده شده را مخدوش كنند بين گروه هاي تصادفي شده بطور مساوي توزيع شوند (بجز براي تغييرات شانسي). آزمون هاي آماري تفاوت در پيامد بين گروه هايي كه بطور تصادفي تخصيص يافته اند، تاثيرات هر توزيع نامناسب را نشان مي‌دهند كه ناشي از شانس است.

تقسيم تصادفي را خوب انجام دهيد

از آنجاكه تقسيم تصادفي اساس يك كارآزمايي باليني است، انجام صحيح آن حائز اهميت است. دو مورد از مهم ترين خصوصيت ها عبارتند از: (الف) طراحي فرايند يك تخصيص تصادفي واقعي، و (ب) ضد تحريف بودن (Tamperproof) فرايند تقسيم تصادفي بطوري كه عوامل عمدي و غيرعمدي نتوانند روي روند تقسيم تصادفي تاثير كنند.

معمولا، شركت كننده اي كه بررسي هاي اوّليه را كامل كند، براي ورود به مطالعه واجد شرايط است و قبل از شروع فرايند تقسيم تصادفي رضايت نامه ورود به مطالعه را مي‌دهد. سپس با استفاده از الگوريتمي كه قبلا براي مجموعه اي از اعداد تصادفي برقرار شده بطور غيرقابل برگشت تقسيم تصادفي مي‌شود، براي مثال، اگر طرح خواهان يك احتمال مساوي تخصيص به هر يك از سه گروه مطالعه باشد، الگوريتم مي‌تواند با استفاده از اعداد تصادفي 1 ، 2 ، 3 به سه گروه مطالعه تخصيص يابد (و از اعداد ديگر چشم پوشي مي‌شود).

وقتي فهرستي از تقسيم تصادفي به گروه هاي مطالعه ايجاد شد بايد همين طور كه شركت كنندگان وارد مطالعه مي‌شوند به آنها اعمال شود. لازم است فرايند تقسيم تصادفي طوري طراحي شود كه اعضاي تيم پژوهشي كه با افراد تحت مطالعه تماس دارند، نتوانند روي تخصيص تاثير بگذارند. تخصيص هاي تصادفي درمان را مي‌توان از قبل در مجموعه اي از پاكت هاي مهر و موم شده توسط شخصي انجام داد كه در باز كردن پاكت ها دخالت ندارد. هر پاكت بايد شماره گذاري شود (بطوري كه در پايان مطالعه تمام آن ها را بتوان شمرد) ، حاجب باشد (براي جلوگيري از عبور نور قوي از آن) و در غير اين صورت غيرقابل تحريف باشد. وقتي يك نفر تقسيم تصادفي شد، اول نام و شماره پاكت بعدي ثبت مي‌شود، بعد پاكت باز مي‌شود. براي مطالعه هاي كوچك مي‌توان براي مرتب كردن پاكت ها از جدول اعداد تصادفي استفاده كرد.

يك فرايند موثر ولي گران براي اطمينان از ضد تحريف بودن تقسيم تصادفي اين است كه يك مركز تقسيم تصادفي مجزا برقرار شود كه كارمند كارآزمايي براي تقسيم تصادفي يك شركت كننده واجد شرايط بوسيله تلفن، نمابر يا پست الكترونيكي با آن تماس گيرد. كارمند عضو كارآزمايي نام و شماره مطالعه شركت كننده جديد را مي‌خواند و اين اطلاعات ثبت مي‌شود و آنگاه گروه درماني بطور تصادفي تخصيص مي‌يابد. درمان را مي‌توان بطور تصادفي با برنامه هاي رايانه اي در محل پژوهش نيز تخصيص داد مشروط بر اينكه برنامه ها ضد تحريف باشند.

رعايت اين گونه احتياط ها ضروري است. زيرا گاهي پژوهشگران خود را تحت فشار شديد مي‌بينند تا روي فرايند تقسيم تصادفي اعمال نفوذ كنند (مثلا فردي كه در گروه شاهد دارونما است به نظر مي‌رسد بويژه براي گروه درمان فعال مناسب باشد).

روش هاي تقسيم تصادفي ويژه را در نظر بگيريد

بطور كلي، روش ارجح اين است كه تعداد برابري شركت كننده در هر گروه تقسيم تصادفي شوند، ولي در مطالعه هاي داراي سه گروه يا بيشتر از تخصيص بي تناسب استفاده مي‌شود كه در آن يكي از گروه ها به عنوان شاهد براي هر يك از گروه هاي ديگر عمل مي‌كند (9). اگر مقايسه هاي رسمي بين گروه هاي تحت درمان فعال برنامه ريزي نشده باشد، تعداد مقايسه هاي زيادتري كه مستلزم گروه شاهد هستند دقت اندازه گيري پيامد آن را بويژه با اهميت مي‌كند و پژوهشگر مي‌تواند تخصيص نسبت بزرگتري از شركت كنندگان را به گروه شاهد مد نظر قرار دهد. ولي روش مشخصي براي انتخاب بهترين نسبت وجود ندارد و تقسيم تصادفي بي تناسب در اين حالت و در ساير شرايط مي‌تواند فرايند بدست آوردن موافقت آگاهانه را پيچيده نمايد. از آنجا كه مزايا ناچيز هستند (حتي اثر بي تناسبي 2:1 بر روي قدرت بطور شگفت انگيزي كم است) (10)، معمولا بهترين تصميم اين است كه به هر گروه تعداد برابري اختصاص داده شود.

در كارآزمايي هاي با اندازه كوچك تا متوسط اگر از روش هاي تقسيم تصادفي ويژه براي تعادل تعداد شركت كنندگان گروه هاي مطالعه (تقسيم تصادفي بلوكه) و توزيع متغيرهاي اوّليه كه مي‌دانيم پيامد را پيشگويي مي‌كنند (تقسيم تصادفي بلوكه طبقه بندي شده) استفاده شود، افزايش قدرت مطالعه جزيي خواهد بود.

تقسيم تصادفي بلوكه (Blocked Randomization)

روش رايجي براي اطمينان از اين امر است كه طي فرايند تقسيم تصادفي تعداد افراد بطور مساوي بين گروه هاي مطالعه توزيع شده اند. تقسيم تصادفي در قالب "بلوك هايي" با اندازه از پيش تعيين شده انجام مي‌گيرد. مثلا، اگر اندازه بلوك 6 باشد عمل تقسيم تصادفي تا هنگامي كه سومين شخص بطور تصادفي در يك گروه قرار گيرد پيش مي‌رود و پس از آن افراد بطور خودكار به گروه ديگر تخصيص مي‌يابند تا وقتي بلوك 6 تايي تكميل شود. اين بدان معني است كه در مطالعه اي با 30 نفر عضو تحت مطالعه دقيقا 15 نفر به هر گروه تخصيص مي‌يابند و در يك مطالعه 33 نفري، عدم تناسب نمي‌تواند بيش از 18 به 15 باشد. روش تقسيم تصادفي بلوكه براي مطالعه هاي كورسازي نشده كمتر مناسب است، زيرا تخصيص درمان شركت كنندگان را مي‌توان در پايان هر بلوك پيشگويي و دستكاري كرد. با اندازه بلوك هاي بطور تصادفي متفاوت (مثلا، از چهار تا هشت) طبق برنامه اي كه پژوهشگر از آن آگاه نيست مي‌توان اين مسئله را به حداقل رساند.

تقسيم تصادفي بلوكه طبقه اي

روشي براي حصول اطمينان از اين امر است كه يك پيشگويي كننده مهم پيامد بيش از آنچه كه شانس حكم مي‌كند بين گروه هاي مطالعه بطور مساوي توزيع شده است. در كارآزمايي تاثير يك داروي پيشگيري از شكستگي مهره چنان پيشگويي كننده قوي پيامد و پاسخ به درمان است كه بهتر است اطمينان حاصل شود تعداد برابري از افرادي كه شكستگي هاي مهره دارند به هر گروه تخصيص يافته اند. در آغاز با تقسيم همگروه تحت مطالعه به شركت كنندگان با و بدون شكستگي هاي مهره و سپس با انجام روش تقسيم تصادفي بلوكه در هريك از اين دو "طبقه" مي‌توان به مقصود رسيد. تقسيم تصادفي بلوكه طبقه اي مي‌تواند با كاهش تغييرات در پيامد كه ناشي از عدم تناسب شانسي در توزيع متغير پايه مهم در گروه هاي مطالعه است، قدرت يك كارآزمايي كوچك را اندكي افزايش دهد. تقسيم تصادفي بلوكه طبقه اي در كارآزمايي هاي بزرگ (بيش از1000 شركت كننده) سود چنداني ندارد، زيرا تخصيص شانسي تضمين مي‌كند كه متغيرهاي پايه به تقريب بطور برابر توزيع شده اند. يك محدوديت مهم تقسيم تصادفي طبقه اي تعداد كم متغيرهاي پايه است (كمتر از دو يا سه متغير) كه با استفاده از اين روش مي‌تواند تعديل گردد.

جدول 2 ـ تقسيم تصادفي، مخدوش شدن بوسيله متغيرهاي اوّليه، و كورسازي، مخدوش شدن توسط هم مداخله ها (مداخله هاي غيرعمدي) را از بين مي‌برد

اعمال مداخله ها

در يك كارآزمايي باليني پژوهشگر پيامد را در گروه هاي افرادي مقايسه مي‌كند كه مداخله هاي مختلفي دريافت مي‌دارند. طرح هاي بين گروهي هميشه يك گروه تجربي دارند كه درمان تحت آزمون را مي‌گيرند و يك گروه شاهد كه درمان فعال نمي‌گيرند (دارونما) يا براي مقايسه يك درمان استاندارد دريافت مي‌كنند. گاهي گروه هاي تجربي اضافي نيز وجود دارند كه درمان هاي ديگري دريافت مي‌نمايند. در انتخاب و اعمال اين مداخله ها مبادله هايي وجود دارد كه بايد در نظر گرفت.

اهميت كورسازي

در صورت امكان، پژوهشگر بايد مداخله ها را طوري طراحي كند كه افراد تحت مطالعه و تمام كساني كه با آن ها تماس دارند از تخصيص گروه مطالعه بي اطلاع باشند. در يك كارآزمايي تصادفي شده، كورسازي به اندازه تقسيم تصادفي اهميت دارد : كورسازي كارآزمايي را از تفاوت درمان بين گروه ها غير از درمان هاي تقسيم تصادفي شده و از ارزيابي پيامدهاي سوگرا حفظ مي‌كند.

تقسيم تصادفي تنها تاثير متغيرهاي مخدوش كننده را كه در موقع تقسيم تصادفي وجود دارند از بين مي‌برد، ولي مطالعه را از مخدوش شدن توسط متغيرهايي كه در حين پيگيري ايجاد مي‌شوند حفظ نمي‌كند (جدول 2). براي مثال، در يك مطالعه كورسازي نشده، پژوهشگر ممكن است به بيماراني كه مي‌داند درمان فعال مي‌گيرند توجه بيشتري بكند، و اين مداخـــله غيـرعمــدي (Unintended intervention) (به عنوان هم ـ مداخله [Co-intervention] نيز شناخته شده است) ممكن است علت واقعي هر اختلاف مشاهده شده در پيامد بين گروه ها باشد. براي مثال، در يك كارآزمايي كورسازي نشده تاثير ورزش بر پيشگيري از سكته قلبي، پژوهشگري كه مشتاق است سود آن را دريابد ممكن است به خود اجازه دهد به شركت كنندگان در گروه ورزش پيشنهاد كند سيگار كشيدن را ترك كنند و يك رژيم غذايي كم چربي اختيار نمايند. هم مداخله ها مي‌توانند روي گروه شاهد هم اثر كنند، مثلا اگر افرادي كه مي‌فهمند دارونما مي‌گيرند بدنبال درمان ديگري بروند، اين امر مي‌تواند روي اختلاف پيامد بين گروه ها اثر گذارد.

گاهي نمي‌توان مداخله ها را كورسازي كرد. در اين مورد، پژوهشگر بايد تا حد ممكن درمان هاي بالقوه ديگر را محدود و استاندارد نمايد. براي مثال، پژوهشگري كه مي‌خواهد اثر ورزش را بر كاهش گر گرفتگي بررسي كند، مي‌تواند رژيم دقيق جلسه هاي ورزش را در گروه درمان مشخص نمايد. براي به حداقل رساندن تفاوت هاي ديگر در ورزش، مي‌تواند هم به شركت كنندگان در ورزش و هم به گروه شاهد آموزش دهد كه تا پايان كارآزمايي از شروع فعاليت هاي تفريحي جديد يا هورمون درماني خودداري نمايند.

ارزش مهم ديگر كورسازي، پيشگيري از ارزيابي سوگراي پيامد است. در يك كارآزمايي كورسازي نشده، پژوهشگر ممكن است با دقت بيشتري بدنبال پيامدها در گروه درمان نشده بگردد يا پيامد را در آن ها بيشتر تشخيص دهد. براي مثال، در يك كارآزمايي كورسازي نشده درمان استروژن، پژوهشگر ممكن است بيشتر تمايل داشته باشد از زنان گروه درمان فعال راجع به درد يا تورم در ساق پا سوال كند و سونوگرافي يا ساير آزمون ها را براي تشخيص ترمبوز وريد عمقي دستور دهد. اگر پيامد كارآزمايي مرگ است كه راجع به آن ابهام يا فرصت سوگرايي ارزيابي وجود ندارد، كورسازي ارزيابي پيامد ممكن است اهميت نداشته باشد. بيشتر پيامدهاي ديگر، نظير مرگ اختصاصي ـ علتي، تشخيص بيماري، سنجش هاي فيزيكي، مقياس هاي پرسشنامه، و حالت هايي كه خود فرد گزارش مي‌كند، مستعد سوگرايي ارزيابي (اثبات) هستند. در كارآزمايي هايي كه پيامد "ضعيف" (Soft) است، نظير آن هايي كه بر پايه گزارش شخصي شركت كننده يا نظر پژوهشگر مي‌باشند، ارزيابي كور پيامدها مهمترين است. در يك كارآزمايي تاثير ورزش بر افسردگي، شركت كنندگاني كه برنامه ورزش مي‌گيرند ممكن است به علت اثر دارونمايي كمتر افسردگي را گزارش كنند و پژوهشگر (كه مي‌خواهد مداخله موثر باشد) بيشتر احتمال دارد قضاوت كند شركت كنندگاني كه به گروه ورزش تخصيص يافته اند كمتر افسرده هستند. هرگاه مداخله را نتوان كور كرد، پيامدها بايد بويژه قوي (Hard) باشند (يعني بر پايه سنجش هايي باشند كه نسبت به سوگرايي مقاوم هستند). براي مثال، اگر براي اندازه گيري افسردگي از تغيير در يك مقياس افسردگي استاندارد، بجاي قضاوت پژوهشگر، استفاده شود، اندازه گيري افسردگي كمتر مستعد سوگرايي است.

از دو اصل پايه يك كارآزمايي كور تصادفي، يعني تقسيم تصادفي و كورسازي، اجراي موفقيت آميز كورسازي به مراتب مشكل تر است. حتي اگر يك مداخله، نظير دارو را بتوان پنهان كرد، مسائل تداركاتي عمده مي‌تواند بروز كند. لازم است از داروخانه يا كارخانه سازنده دارو خواسته شود تا كپسول هاي مشابهي تهيه كند و نظامي بدون خطا و شكست براي بر چسب زدن و توزيع برقرار نمايد.

قبل از شروع كارآزمايي، پژوهشگران بايد مزه و وزن نمونه هايي از داروهاي فعال و دارونما و ظروف آن ها را بازرسي كنند (گاهي پژوهشگران پس از شروع تقسيم تصادفي، تفاوت هايي در وزن بطري ها و مزه يا بوي قرص ها پيدا مي‌كنند كه براي تغيير مواد خيلي دير است). به علاوه، ممكن است ايجاد يك مكانيسم 24 ساعته آشكارسازي لازم باشد تا در صورتي كه شركت كننده بطور حاد بيمار شد پزشك شخصي او بتواند بداند چه دارويي مصرف كرده است. گاهي داروخانه بيمارستان براي طراحي و تهيه اين خدمات كمك خواهد كرد.

مشكل عمده ديگر در طراحي نظام كورسازي اطمينان از اين است كه شركت كنندگان و تيم پژوهشي هيچ يك قادر به تشخيص، تخصيص درمان نباشند. اثرات افشاء داروها بر روي علائم فيزيكي يا مقادير آزمايشگاهي (نظير اثر داروهاي مدر بر روي پتاسيم سرم) ممكن است به نظامي نياز داشته باشند كه در آن اين نتايج توسط شخصي كه درگير مراقبت از شركت كنندگان نيست مرور گردد. در كارآزمايي مطالعه قلب و جايگزيني استروژن، اگر چه هورمون فعال و دارونما در كپسول هاي مشابه فراهم گرديد، در نسبت بزرگي از زنان يائسه كه به درمان فعال تخصيص يافته بودند، درمان با هورمون ها باعث خونريزي از واژن شد. براي نشان دادن اين عدم كورسازي بالقوه، به شركت كنندگان آموزش داده شده هر خونريزي را به متخصص زناني گزارش كنند كه با ساير كاركنان كارآزمايي كار نمي‌كند و در ارزيابي پيامد اصلي (بيماري عروق تاجي) نقش ندارد (1).

فكر خوبي است كه پس از اتمام مطالعه، بطور منظم ارزيابي شود، آيا شركت كنندگان و پژوهشگران مي‌توانند تخصيص درمان را حدس بزنند، اگر نسبت كساني كه حدسشان درست بوده بيش از حد انتظار باشد، در بحث نتايج منتشر شده مي‌توان ارزيابي سوگرايي هاي بالقوه اي را كه اين افشاي ناقص باعث آن شده گنجانيد.

انتخاب مداخله

پژوهشگران هنگام طراحي مداخله ها بايد چند موضوع را در نظر بگيرند كه عبارتند از تعادل بين تاثير و بي خطري، امكان انجام كورسازي، آيا با تركيبي از مداخله ها درمان شود و قابليت تعميم به روشي كه درمان در طبابت بكار خواهد رفت (مثلا، استفاده از يك مقدار ثابت درمان يا عيار آن). اگر تصميم گيري هاي مهم مشخص نباشد، نظير اينكه كدام دوز بهترين تعادل را بين تاثير و ايمني برقرار مي‌كند، بهتر است كارآزمايي تا وقتي كه مطالعه هاي راهنما براي حل اين مساله كامل شوند به تعويق افتد. با وجود اين حتي پس از گردآوري اطلاعات زيادي راجع به روش هاي درماني ديگر اغلب بهترين روش، معلوم نيست. (اگر بهترين روش معلوم باشد، نيازي به مطالعه نخواهد بود). گاهي پژوهشگر با در نظر گرفتن دو درمان يا بيشتر به منظور آزمودن هريك از مداخله هاي اميــدبخش بــر موانع غلبه مــي‌كند. بــراي مثــال، هنگامــي كــه كــارآزمايــي چندپيامــدي رالوكسي‌فن (Multiple Outcomes of Roloxifene Trial) طراحي مي‌شد معلوم نبود چه مقدار رالوكسي‌فن، 60 يا 120 ميلي گرم، بهترين است، در نتيجه كارآزمايي دو دوز رالوكسي‌فن را براي پيشگيري از شكستگي آزمود (9). گاهي اين يك راهكار معقولي است، ولي اينكار هزينه هاي خود را دارد، يعني يك كارآزمايي بزرگتر و گرانتر و پيچيدگي برخورد با فرضيه هاي متعدد. در مطالعه هايي كه مستلزم سال ها پيگيري هستند، انتخاب بهترين درمان مي‌تواند بويژه مشكل باشد، زيرا درماني كه در آغاز مطالعه بازتاب طبابت جاري است، ممكن است در پايان مطالعه منسوخ شود و يك آزمون را به يك تمرين علمي تبديل نمايد.

بهترين تعادل بين تاثير و ايمني درمان به شرايط درمان بستگي دارد. از يك طرف، معمولا در طراحي مداخله ها براي درمان يك بيماري كه باعث علائم شديد و خطر زياد مرگ مي‌شود، تاثير بيشترين اهميت را دارد. در نتيجه ممكن است انتخاب "بيشترين مقدار قابل تحمل" بهترين انتخاب باشد. از طرف ديگر، در طراحي مداخله ها براي كاهش خطر شرايطي كه شدت كمتري دارند و كشنده نيستند در بين افراد سالم، ايمني بايد معيار اصلي باشد : با رعايت نكردن اين حالت تعداد معدودي از درمان سود مي‌برند، ولي همه در خطر اثرات جانبي دارو قرار مي‌گيرند. در اين مورد، معمولا انتخاب "كمترين مقدار موثر" بهترين است.

معمولا ايجاد و آزمودن داروهاي جديد مستلزم مجموعه اي از كارآزمايي هاي تصادفي شده به نسبت كوچك دامنه مقادير يا تركيب هايي از درمان ها است. در اين مرحله، براي حصول اطمينان از اينكه مقدار موثر و غيرموثر در نظر گرفته شده است، آزمودن وسيع ترين دامنه ممكن مقادير و رژيم ها عاقلانه است. اغلب پيامدها سنجش هاي فيزيولوژك مي‌باشند كه براساس مقياس هاي پيوسته هستند (نظير تغيير سطوح كلسترول) چون كه مطالعه تاثير چندين دوز بر پيامد واقعي مورد نظر (سكته قلبي) ممكن نيست. پژوهشگران بايد با دقت شواهدي را در نظر بگيرند كه احتمال دارد نشانگرهاي جايگزين بطور صحيح اثر درمان را بر پيامد مورد نظر پيشگويي كنند. وقتي پيامد، نظير سكته قلبي، به چندين فرايند (سطوح ليپوپروتئين پر چگالي و كم چگالي، قابليت انعقاد خون ، چسبندگي پلاكت ها، عملكرد ياخته اندوتليال) ، بستگي دارد، پژوهشگر بايد چندين نشانگر جايگزين را اندازه بگيرد.

از آنجا كه اندازه كارآزمايي هاي مرحله دوم محدود است، ممكن است ارزيابي ايمني داروي جديد به اندازه كافي مقدور نباشد. تاثير داروها بر آزمون هاي آزمايشگاهي، نظير آزمون هاي عملكرد كبدي، آزموده مي‌شوند، زيرا اين آزمون ها آسان و ارزان هستند. ارزيابي ايمني يك درمان تا زماني كه در كارآزمايي هاي بزرگتر كه قدرت كافي براي كشف اثرات جانبي غيرشايع، ولي مهم دارند، ممكن نيست، مگر اينكه درمان سميت شديد و شايع داشته باشد. اين موضوع عاقلانه بودن انتخاب كمترين مقدار كه بنظر مي‌رسد تاثير كافي دارد را تقويت مي‌كند.

پژوهشگر در صورت داشتن انتخاب بايد بوضوح مداخله هايي را ترجيح دهد كه بتوان آن ها را كورسازي كرد. روش هاي خلاق مي‌توانند به كورسازي، يا كورسازي ناقص بسياري از پيامدها كمك نمايند. براي مثال، در كارآزمايي تاثير طب سوزني بر درد ناشي از ديسمنوره، در گروه تحت درمان سوزن ها در نقاطي گذاشته مي‌شد كه فكر مي‌كردند درد را برطرف مي‌كند و در گروه شاهد سوزن ها در جاهاي ديگر گذاشته مي‌شد.

معمولا طراحي و اجراي كارآزمايي هايي كه يك مداخله را مي‌آزمايند خيلي ساده تر از آن هايي است كه تركيبي از مداخله ها را مي‌آزمايند. ولي، بسياري از شرايط پزشكي، نظير عفونت با HIV ، با تركيب هايي از داروها درمان مي‌شوند. مهمترين عيب آزمودن تركيب هاي درمان اين است كه از يافته ها نمي‌توان نتيجه گيري واضحي راجع به هر يك از مداخله ها كرد. براي مثال، در كارآزمايي مطالعه قلب و جايگزيني استروژن/پروژستين، زنان يائسه با استروژن به اضافه پروژستين يا دارونما درمان شدند. مداخله باعث كاهش خطر رويدادهاي عروق تاجي نشد، ولي معلوم نشد آيا استروژن به تنهايي ممكن است تاثير مفيد بيشتري داشته باشد يا خير. بطور كلي، طراحي كارآزمايي هايي ترجيح داده مي‌شود كه تنها تفاوت اصلي بين دو گروه مطالعه شود.

پژوهشگر بايد اين موضوع را در نظر بگيرد كه مداخله به چه خوبي مي‌تواند در طبابت جاي گيرد. بنابراين، معمولا مداخله هاي ساده بهتر از مداخله هاي پيچيده هستند (احتمال اينكه بيماران روزي يك قرص مصرف كنند بيشتر از احتمال مصرف دو يا سه قرص در روز است). ممكن است جاي دادن مداخله هاي پيچيده، نظير مشاوره چند جنبه اي بيماران راجع به تغيير رفتارهايشان در طبابت عمومي مقدور نباشد، زيرا به افراد خبره كمياب نياز است يا پر هزينه و بسيار وقت گير هستند. بعيد است چنين مداخله هايي تاثير باليني داشته باشند، حتي اگر كارآزمايي ثابت كند كه موثرند.

بطور كلي، برخي درمان ها به مقاديري تجويز مي‌شوند كه از يك بيمار به بيمار ديگر فرق مي‌كند. در اين موارد، ممكن است بهترين طراحي يك مداخله اين باشد كه داروي فعال طوري عيارگيري شده باشد كه يك پيامد باليني نظير ابتلاء به عفونت هپاتيت C را كاهش دهد. براي حفظ كورسازي، بايد تغييرات مشابه در "مقدار" دارونما نيز انجام شود (توسط فردي كه نسبت به گروه درمان ناآگاه است).

انتخاب شاهد

بهترين گروه شاهد گروهي است كه به گونه اي درمان فعال را دريافت نمي‌كند تا بتوان كورسازي را بكار بست و اين براي داروها به معني دريافت دارونمايي است كه مشابه داروي فعال است. اين راهكار هر گونه اثر دارونمايي (Placebo Effect) مداخله فعال را جبران مي‌كند (يعني، از طريق تلقين و ساير مكانيسم هاي غيردارويي) بطوري كه هر اختلاف بين گروه هاي مطالعه را بتوان به اثر بيولوژيك منتسب كرد.

با وجود اين، اغلب مضايقه تمام درمان امكان پذير يا مطلوب نيست. براي مثال، در كارآزمايي هاي داروهاي استاتين براي كاهش خطر سكته قلبي در مبتلايان به بيماري عروق تاجي قلب معلوم، پژوهشگران از نظر اخلاقي نمي‌توانستند شركت كنندگان در مطالعه را از مصرف درمان هايي كه براي مبتلايان به بيماري عروق تاجي قلب معلوم مصرف مي‌شود، از قبيــل آسپيرين و بتابلوكرها، منع يــا دلســرد كننـد. در نظر گرفتن چنيــن

"هم مداخله هايي" به دو دليل اهميت دارد. نخست، اگر شركت كنندگان داروها يا درمان هايي مصرف كنند (غير از داروي مورد مطالعه) كه خطر ايجاد پيامد مورد نظر را كم كند، كاهش در قدرت بدين معني است كه اندازه نمونه بايد بزرگتر يا كارآزمايي طولاني تر گردد. دوم، منشور كارآزمايي بايد شامل طرح هايي براي بدست آوردن اطلاعاتي باشد كه تطبيق آماري براي تفاوت هاي بين گروه ها در ميزان مصرف چنين "هم ـ مداخله ها" را در طي كارآزمايي امكان پذير نمايد. ولي تطبيق براي چنين تفاوت هايي پس از تقسيم تصادفي، اصل درمان با قصد قبلي را مورد تجاوز قرار مي‌دهد و بايد به صورت تحليل ثانويه يا اكتشافي در نظر گرفته شود. از طرف ديگر، پژوهشگران ممكن است يك درمان استاندارد، نظير آسپرين، را به تمام شركت كنندگان در كارآزمايي بدهند. هرچند اين روش قدرت را كم مي‌كند، احتمال تفاوت ها در "هم ـ مداخله" را بين گروه ها به حداقل مي‌رساند و اين موضوع را مي‌آزمايد كه آيا وقتي درمان جديد به اضافه مراقبت استاندارد داده شود پيامد اصلاح مي‌شود يا خير.

براي برخي حالت هاي پزشكي، اكنون درمان استاندارد وجود دارد. در اين مورد، درمان هاي جديد بايد با مقايسه با درمان هايي كه موثر بودن آن ها ثابت شده ارزيابي شود. اين كارآزمايي ها به كارآزمايي هاي هم ارزي موسومند. بطور مطلوب، درمان جديد بايد مزايايي داشته باشد. هزينه كمتر، دفعات تجويز كمتر يا ايمني بيشتر، بطوري كه يافته بدون تفاوت در پيامد به اين نتيجه گيري منجر شود كه آن دارو ارجح است. اگر درمان جديد مزايايي نداشته باشد، آنگاه نشان دادن اينكه تاثير آن مشابه با داروي قديمي‌تر است ممكن است براي كارخانه سازنده داروي جديد با ارزش باشد، ولي مزيتي در مراقبت باليني يا بهداشت عمومي نخواهد داشت.

در كارآزمايي هاي با درمان فعال به عنوان گروه شاهد، چالش اين است كه بطور متقاعد كننده نشان دهيم، اگر تفاوت معني داري ديده نشد، دو درمان مشابه هستند. روش هاي آماري مستلزم آزمودن اين است كه آيا تفاوت مشاهده شده در پيامدهاي بين دو گروه در دامنه خاصي قرار دارد يا خير (12). اين موضوع ممكن است به اندازه نمونه بزرگتر از كارآزمايي هايي كه شاهدهاي دارونما دارند نياز داشته باشد، زيرا تفاوت كشف شده ممكن است كوچكتر باشد.

مسئله اصلي با مطالعه هاي هم ارز اين است كه چون هدف بجاي رد فرضيه صفر پذيرفتن آن است، راهكارهاي طبيعي كه احتمال خطاي نوع اول را كم مي‌كنند، اثر معمول خود را در محافظت نتيجه گيري ها ندارند. پيدا نكردن يك تفاوت از نظر آماري معني دار بين درمان هاي فعال در كارآزمايي هاي هم ارز مي‌تواند ناشي از طراحي يك كارآزمايي تصادفي شده باشد كه تعداد بسيار كمي شركت كننده، تعداد بسيار كمي پيامد، يا سنجش هاي غير دقيق پيامد، داشته باشد.

خلاصه

1 ـ معيارهاي انتخاب شركت كنندگان در مطالعه بايد افراد در خطر زياد پيامد (اگر دو حالتي است) ، احتمال سودمند بودن و زيان آور نبودن درمان، عضوگيري راحت، و احتمال رعايت منشورهاي درمان و پيگيري را فراهم نمايد.

2 ـ متغيرهاي پايه بايد به طرز صرفه جويانه اي اندازه گيري شوند (بانك هاي سرم، مواد ژنتيكي و غيره براي تحليل هاي بعدي كنار گذاشته شوند) بطوري كه شركت كنندگان را توصيف كنند، عوامل خطر و مقادير پايه پيامد را اندازه گيري كنند و بررسي تعامل هايي را كه در آن ها مداخله اثر متفاوتي در زير ـ گروه هاي مختلف دارد ممكن سازند.

3 ـ تقسيم تصادفي كه سوگرايي ناشي از متغيرهاي مخدوش كننده پايه را از بين مي‌برد، بايد تحريف ناپذير باشد، در كارآزمايي هاي كوچك تقسيم تصادفي بلوكه طبقه اي مي‌تواند اثر شانس توزيع ناجور متغيرهاي مستقل اصلي را كاهش دهد.

4 ـ كورسازي مداخله به اندازه تقسيم تصادفي، مهم است و سوگرايي هاي اثبات و هم ـ مداخله را كنترل مي‌كند.

5 ـ انتخاب مداخله تصميم گيري مشكلي است كه بين تاثير و ايمني تعادل برقرار مي‌كند، ساير ملاحظه ها شامل نياز به تناسب با طب باليني و سودمندي علمي مداخله هاي منفرد است كه بر مداخله هاي تركيبي ارجح مي‌باشند.

6 ـ در صورت امكان، كارآزمايي ها بايد با يك شاهد دارونما مقايسه شوند، خطر مقايسه درمان هاي فعال در يك كارآزمايي هم ارز معكوس شدن حفاظت هاي طبيعي آزمودن فرضيه صفر است.

منابع

1) Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ, et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 1995; 332:1589-93.

2) Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cncer Inst 1998; 90-1371 -88.

3) Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605-13.

4) Design of the Women's Health Initiative clinical trial and observational study. The Women's Health Initiative Study Group. Control Clin Trials 1998; 19:61-109.

5) Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomized controlled trial. Lancet 1999;353:1993-2000.

6) Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. JAMA 1999; 2189-97.

7) Freiman JA, Chalmers TC, Smith H, Jr, Kuebler RR. The importance of beta, the Type II error and sample size in the design and interpretation of the randomized control trial: survey of 71"negative"trials. N Engl Med 1978; 299:690-4.

8) Yusuf S, Collins R, Peto R. Why do we need some large, simple randomized trials? Stat Med 1984, 3: 409-420

9) Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation (MORE) investigators. JAMA 1999; 282:637-45.

10) Friedman LM, DeMets DL, Furberg C. Fundamental of Clinical Trials 3^rd ed. St. Louis: Mosby-Year Book, 1996.

11) Grady D, Applegate W, Bush T, et al. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS): design, methods, and baseline characteristics. Control Clin Trials 1998; 19:314-35.

12) Hauck WW, Anderson, S. A proposal for interpreting and reporting negative studies. Stat Med 1986; 5:203-9.

مثال هايي از كارآزمايي باليني

بررسي اثرات درماني دگزامتازون بر روي بيماران مبتلا به سكته مغزي

سكته مغزي يكي از بيماريهاي شايع نرولوژيك است كه هم سبب مرگ و مير و هم باعث عوارض گوناگون ميشود . جهت درمان ادم مغزي ايجاد شده در سكته هاي مغزي از داروهاي مختلفي استفاده ميشود كه يكي از آنها دگزامتازون است. در سال هاي اخير در مورد سودمندي اين دارو در سكته هاي مغزي اختلاف نظر وجود داشته است از همين رو بر آن شديم تا اثرات دگزامتازون را در بيماراني كه براي اوّلين بار دچار سكته مغزي ميشوند مورد بررسي قرار دهيم. در اين طرح كه به صورت كارآزمايي باليني دوسوكور طي مدت 3 سال از 1376 تا 1379 انجام شد 210 بيمار در محدوده سني 80-50 سال كه براي اوّلين بار دچار سكته شده بودند مورد بررسي قرار گرفتند. بيماران به دو گروه مساوي 105 نفره به طور تصادفي تقسيم شدند. به گروه اوّل دگزامتازون و به گروه دوم پلاسبو تجويز شد. از نظر ساير درمان هاي دارويي و غيردارويي هر دو گروه از هر نظر مشابه بودند. ميزان مرگ و مير، طول مدت بستري ، سطح هوشياري، اختلالات حركتي و حسي در هر دو گروه مقايسه شد كه اختلاف معني دار آماري بين دو گروه مشاهده نشد و فقط از نظر اختلال حركتي در گروهي كه دگزامتازون دريافت كرده بودند عوارض بيشتري ديده مي‌شد كه از نظر آماري هم معني‌دار بود. با توجه به اين نتايج و عوارض جانبي متعدد داروي دگزامتازون توصيه مي‌گردد در بيماران دچار سكته مغزي از اين دارو استفاده نشود و جهت كاهش ادم مغزي از ساير روشها بهره گيري شود.

(دكتر چلبي، دكتر اسلامي، دكتر حكيمي، فصل‌نامه علمي پژوهشي علوم پژشكي شهيد صدوقي يزد، سال دهم شماره 2 (سريال 38) صفحه 29، سال 1381)

بررسي تاثير كلونيدين خوراكي در مدت زمان و عوارض ناشي از بي حسي نخاعي با ليدوكائين

روش هاي مختلفي براي افزايش مدت زمان بي حسي نخاعي ابداع شده است كه يكي از آن ها مصرف دارو بصورت خوراكي پيش از عمل مي باشد. اين مطالعه با هدف تعيين تأثير كلونيدين خوراكي در مدت زمان بي حسي نخاعي با ليدوكائين و تعيين عوارض ناشي از آن انجام گرفت. اين پژوهش بصورت كارآزمايي باليني تصادفي شده كنترل دار و دو سو كور در بيماران مرد با سن 60-40 سال در بيمارستان مباشر و اكباتان همدان انجام شد. بيماران به دو گروه برابر مداخله و شاهد تقسيم شدند. به 20 نفر از آنها mg 2/0 كلونيدين خوراكي تجويز گرديد و به 20 نفر گروه شاهد نيز قرص پلاسبو داده شد. نتايج نشان داد كه بصورت معني داري طول زمان بي حسي نخاعي در گروه مداخله نسبت به شاهد حدود 11 دقيقه افزايش دارد (P<0/05)و عوارض بي حسي نخاعي در بيماران دريافت كننده كلونيدين نيز كاهش معني داري داشته است (P<0/05). مصرف كلونيدين خوراكي پيش از بي حسي نخاعي مدت زمان بي حسي را افزايش مي دهد و باعث كاهش عوارض معمول ناشي از بي حسي نخاعي از قبيل هيپوتانسيون ، تهوع و استفراغ مي گردد.

(دكتر بعلبكي، دكتر بخشائي، دكتر حاكم زاده، مجله علمي ـ پژوهشي دانشگاه علوم پژشكي همدان . . . )

فهرست جلد دوّم كتاب

آكروبات (PDF)

ابتداي صفحه